非酒精性脂肪肝（NAFLD）是世界范围内的渐进性肝病，占世界人口的25%，中国人口发病率约20%～29%，包括非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)，NASH作为NAFLD的更晚期形式，以肝脏炎症和纤维化为特征，可发展为肝硬化、肝衰竭和肝癌（HCC），患者群体众多。

因此，针对NAFLD/NASH的药物研发显得尤为重要。但自1980年NASH被发现以来，已有上百款药物研发失败，至今仍寥寥批准药物，堪称医药领域响当当的“硬骨头”。尽管这条路充满了挑战，但医学界仍在不懈地探索，以期为患者带来更有效的治疗选择。

本文内容部分基于药融咨询《全球NAFLD/NASH治疗市场格局与研发进展深度洞察报告》，旨在深入剖析NAFLD/NASH领域当前热门的药物研发靶点，并跟踪关键产品的临床试验动态。

NAFLD/NASH治疗热门靶点与关键在研药物临床进展

尽管NASH药物研发面临诸多挑战，但其广阔的市场前景仍然驱使众多药企勇闯这片尚未充分开垦的领域。目前，全球范围内有超过百种针对NASH的药物正处于研发进程中，这些候选药物大致可划分为四个主要类别：

靶向肠肝轴的药物：此类药物旨在通过调节肠道与肝脏间的交互作用来治疗NASH，代表性靶点包括FXR激动剂、FGF转导因子以及GLP-1激动剂。

代谢改善药物：此类药物专注于调整与NASH发病密切相关的代谢异常，涵盖靶点有THRβ激动剂、PPAR激动剂、ACC抑制剂、FASN抑制剂、SCD1抑制剂、FGF21、DGAT2抑制剂以及SGLT1/2抑制剂。

抗炎药物：针对NASH伴随的慢性炎症，这类药物旨在抑制炎症反应，如caspase抑制剂、Gal-3抑制剂及CCR2/5抑制剂等抗炎疗法。

抗纤维化药物：直接瞄准NASH后期显著的纤维化进程，代表性靶点包括LOXL2抑制剂和ASK1抑制剂。

在众多研发管线中，以下热门靶点及进展较快的产品尤为值得关注。

1. NASH治疗热门靶点——THR-β靶点

THR-β（靶向甲状腺素）专注于NASH疾病的脂代谢靶点。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中起着核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平到肝脏中脂肪的病理性堆积等一系列健康参数。THR-β作用是正常肝功能的关键，包括调节线粒体活性，如肝脏脂肪分解和控制正常、健康的线粒体水平。NASH患者肝脏中的THR-β受体活性水平降低。

因此，THR-β激动剂具备单药调控多种肝脏通路来治疗NASH的潜力，包括：调控脂肪合成，

调控脂肪酸氧化作用，调控胆固醇代谢，调控线粒体功能，通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用。

目前，进度最快的为Madrigal公司的Resmetirom，已批准上市；resmetirom是第一个口服小分子肝导向的β-选择性THR激动剂，也是全球第二个获批的NASH治疗药物（第一个是仅在印度获批的PPARα/PPARγ双重激动剂Saroglitazar ）。

THR-β激动剂全球临床阶段在研项目

图片来源：《全球NAFLD/NASH治疗市场格局与研发进展深度洞察报告》

其次，进度较快的在研THR-β激动剂，还有Viking Therapeutics的VK-2809、Terns Pharmaceuticals的TERN-501、歌礼生物的ASC-41、海思科的HSK-31679等，均处于II期临床阶段。基石药业的ECC-4703、甘宝利生物的KYLO-0603等产品当前处于I期临床。

2. NASH治疗热门靶点——GLP-1R

GLP-1R优秀的降糖减重效果也成为NASH的热门靶点。NASH有望成为司美格鲁肽继二型糖尿病，减重后的第三个适应症。药融云数据库显示，截至目前，治疗NASH的在研GLP-1R药物约有16个，涉及诺和诺德、礼来、田边三菱制药、韩美制药、勃林格殷格翰、默克、阿斯利康、先为达生物、信立泰药业、派格生物、中美华东、东阳光等企业。

针对GLP-1R靶点的NASH在研药物

数据来源：药融云全球药物研发数据库

其中，诺和诺德的Semaglutide是在NASH领域进展最快的GLP-1R药物，目前处于临床3期。

semaglutide是一款靶向GLP-1R的新型长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物药物，其注射液和口服制剂已经获批用于治疗二型糖尿病和肥胖。研究发现GLP-1与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性等疗效而拓展GLP-1类药物在治疗NASH中的应用。

司美格鲁肽II期临床试验（NCT02970942）结果显示，72周时，0.4mg组有59%的人群达到NASH缓解且肝纤维化等级未恶化，且具有统计学意义，安慰剂组为17%，达到了主要临床终点；但次要临床终点未达到。除此之外，还观察到了肝酶水平的降低。

接受司美格鲁肽治疗的患者中，0.4mg组平均体重减轻13%，安慰剂为1%。胃肠道疾病的最常见的不良事件，0.4 mg组出现恶心、便秘、食欲下降、呕吐和腹痛的患者比例高于安慰剂组；司美格鲁肽组有15%发生肿瘤，安慰剂组为8%（司美格鲁肽有3%恶性肿瘤，安慰剂组没有）。

3. NASH治疗热门靶点——PPAR

PPAR是依赖于配体结合的核受体并激活与脂质和葡萄糖代谢和脂肪形成相关的靶基因。激活PPAR可以在多个水平改善NASH：

（1）代谢：α和δ亚型的激活被证明可以降低甘油三酯水平并增加HDL胆固醇水平，ɣ的激活被证明可以增加胰岛素敏感。

（2）脂肪变性：α和ɣ亚型的激活通过增强脂肪酸代谢并最终减少脂肪生成来解决脂肪变性。

（3）炎症和气球变性：α，δ和ɣ的激活与炎症和气球洋变性的统计学显着减少有关。

（4）纤维化：ɣ的激活与纤维化过程中的抗纤维化作用有关。

PPAR靶点研发进度靠前，目前已有药物获批上市，即Zydus Cadila公司的saroglitazar magnesium。其次，Lanifibranor是NASH疾病领域进度最为领先的pan-PPAR抑制剂药物。

针对PPAR靶点的NASH在研药物

Lanifibranor是Inventiva SA公司研发的一款口服pan-PPAR小分子抑制剂。2022年9月正大天晴与 Inventiva S. A. 签订正式许可协议以在中国大陆、香港、澳门、台湾（大中华区）开发、生产并商业化lanifibranor。

Lanifibranor在2b期完成后，正在进行一项NASH适应症III期临床研究。除此之外Lanifibranor还与SGLT2抑制剂empagliflozin进行一项针对T2D和非肝硬化NASH患者的IIa概念性验证临床试验。

4. NASH治疗热门靶点——FGF21

FGF21在NASH研发火热，多个药物临床II期达到终点。FGF21是一种内源性代谢激素，具有调节能量消耗和糖脂代谢的作用。FGF21药物已显示出减少肝脏纤维化的疗效。

这种疗效是通过两种潜在途径介导的：首先，通过改善代谢，减少了持续的肝损伤，从而给肝脏时间进行愈合。其次，FGF21产生靶效应会增加脂联素，脂联素是一种从脂肪组织释放的激素，可以抑制肝纤维化的发生和进展。

除了对肝脏的作用外，FGF21已被证明可以降低全身脂质水平(甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇)，并改善血糖控制。

针对FGF21靶点的NASH在研药物

其中，进度最快的是Akero Therapeutics公司的Efruxifermin，处于III期临床阶段。其次，还有89bio公司的pegozafermin、Boston Pharmaceuticals的BOS-580、诺和诺德的NNC-0194-0499、默克的MK-3655、百时美施贵宝的pegbelfermin、东阳光长江药业的HEC-88473等，处于临床II期阶段。

Efruxifermin潜力巨大，IIb期临床结果疗效优于对照两倍。Efruxifermin是Akero Therapeutics公司开发的一款长效FGF21-Fc融合蛋白，通过模拟成纤维细胞生长因子FGF21的生物活性作用于FGF21受体，在肝脏和脂肪组织中传递持续的和平衡的信号来调节代谢。具有3-4天的半衰期，可实现每周一次皮下注射。

目前Efruxifermin已经完成两项临床IIb临床研究，正在进行一项为期36周的NASH伴肝硬化的临床IIb临床研究，另外两项III期临床研究也在2023年下半年启动。

efruxifermin IIb期临床试验（NCT04767529）结果显示，24周时，28mg和44mg组有39%和41%的人群达到肝纤维化改善且NASH不恶化，具有统计学意义，安慰剂组为20%； 同时28mg和44mg组有76%、47%患者达到显著NASH缓解且肝纤维化等级未恶化，安慰剂组为15% 。达到了主要重点和一个关键次要终点。除此之外，还改善了一些包括肝酶在内的其他指标。

具有良好的安全性和耐受性。接受efruxifermin治疗的患者中，药物相关的不良反应事件为2%，仅在高剂量组，安慰剂组为0%。仅有7%的患者因为不良事件停止试验，安慰剂为0%。主要的不良反应为腹泻，恶心，呕吐。

Pegozafermin超长半衰期，处于FGF21靶点研发前列。Pegozafermin是89bio Inc采用glycoPEGlation技术研发的一款FGF21类似物，可以延长其生物活性时间，同时保持天然FGF21的有效性，在改善NASH的同时，Pegozafermin还具有显著降低甘油三酯的效果NASH疾病领域2b期完成后，计划2023下半年开始进行3期临床研究。

Pegozafermin IIb期临床试验（NCT04929483，临床IIb期）结果显示，24周时，30mg和44mg组有26%和27%的人群达到肝纤维化改善且NASH不恶化，具有统计学意义，安慰剂组为7%； 15mg、30mg和44mg组有37%、23%和26%的人群达到显著NASH缓解且肝纤维化等级未恶化，安慰剂组为2% ；达到了双重主要终点。除此之外，还改善了一些非侵入性指标。

具有良好的安全性和耐受性。接受Pegozafermin治疗的患者中，≥10%的患者出现了药物相关不良反应，主要的不良反应为腹泻，恶心，呕吐。2%的患者出现了严重不良反应，均在44mg高剂量组。

5. NASH治疗热门靶点——FXR

尽管奥贝胆酸被拒，FXR仍是NASH的热门研发靶点之一。FXR是一种主要位于肠肝组织的核受体，被胆汁酸激活，调节脂质和葡萄糖代谢。FXR与9-顺式维甲酸受体形成异源二聚体，并与FXREs结合，从而调控靶基因的表达。FXR与其他分子的相互作用参与胆汁酸循环，并在NASH中发挥重要作用。

作为FXR靶点最具代表性的药物，奥贝胆酸（obeticholic acid）于2016年获FDA批准上市成为首个治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的药物，它曾被认为是最有可能成为首个获FDA批准NASH适应症的药物，但是作为NASH适应症药物的上市申请经过多番波折后仍遭FDA拒绝。

除奥贝胆酸外，还有许多FXR小分子激动剂正处于临床研究中，其中处于II期临床的小分子有HPG-1860、TERN-101、cilofexor tromethamine、tropifexor、cilofexor + firsocostat、HEC-96719、omesdafexor、vonafexor等；处于I期临床的有MT-2004、ASC-42、SYHA-1805、XZP-5610、TQA-3526、ID-11903、INT-787等；涉及雅创医药、拓臻生物、吉利德、诺华、东阳光药业、歌礼生物、石药集团、轩竹生物、正大天晴等企业。

临床研究中的FXR小分子激动剂

热门靶点进展积极药物临床有效性对比

图片来源：《全球NAFLD/NASH治疗市场格局与研发进展深度洞察报告》

总结：

NAFLD/NASH领域存在巨大的未满足的市场空间：NAFLD/NASH是一种复杂的，由多种致病因素导致的严重的慢性肝脏疾病，和二型糖尿病和肥胖密切相关，患病率近年来呈不断上涨的趋势；当前NAFLD/NASH患病人口巨大，且需要长期用药，目前全球只有一款药物专门用于治疗NASH，存在巨大的未满足的临床需求。

全球研发热度高，靶点众多，但开发难度大：全球有百余个靶点和企业进行研药物研发，随着Madrigal Pharmaceuticals Inc口服小分子药物Resmetirom已经获FDA加速审评批准上市，研发热度会更高；中国、美国、欧盟对晚期验证性临床试验均严格规定了临床终点替代指标，须使用肝组织病理检查进行疗效确证。包含奥贝胆酸在内的等多个药物在不同阶段相继失败和退出。

以上内容均来自药融咨询｛NASH治疗领域市场和研发格局分析报告｝报告，如需查看全文或下载报告，可通过浏览器前往“药融咨询”网页-资源大厅-报告大厅（https://consult.pharnexcloud.com/report）搜索报告名称获取。

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