【药精准】1万人次在线观看的话题：CLDN18.2靶向药物研发及进展

4月18日，由E药经理人 · 微解药联合泛生子共同策划出品创新药物研发系列视频节目《药精准》第十三期直播圆满结束，本期直播邀请到了尚健生物高级经理&临床药理项目负责人于子茹，普米斯生物 转化医学部高级经理&部门负责人郭东阳，泛生子药企合作部高级产品经理陈梦婷，以及泛生子病理研发高级技术经理黄天淼，他们围绕“聚焦药靶—CLDN18.2靶向药物研发及进展”相关话题进行了报告分享和讨论。

主题：Claudin18.2靶向药物开发现状及代表产品研究进展

嘉宾：于子茹 | 尚健生物高级经理&临床药理项目负责人

于博士首先简单介绍了Claudin18.2及其应用，由于Claudin18.2在正常组织中仅表达于胃粘膜上皮细胞，并在肿瘤组织中出现组织特异性的高表达，因此是药物开发的潜在靶点。

据2020年WHO统计，胃癌在中国是常见癌症的第三位，约占中国癌症新发病例总数的10.5%，即47.9万；胰腺癌目前主要是表现为预后差，是全球癌症死亡的第七大主要原因，约占中国癌症新发病例总数的2.7%，即12.5万。目前，这两个癌症的临床治疗需求尚未充分满足。

随后于博士提到Claudin18.2靶向药物优势，汇总了目前靶向产品及相关药企。Claudin18.2靶向药物跟进最多的是单抗，此外是双抗，研发虽然火热，但是由于抗肿瘤药研发过程比较漫长，目前在研项目基本都在Ⅰ期临床阶段。

最后，于博士重点介绍了Claudin18.2代表药物-安斯泰来Zolbetuximab/IMAB362的临床研究进展，根据安斯泰来已报道的临床试验，回顾性分析了该药物的临床开发策略，并对临床已有数据进行了解读。她表示，Claudin18.2是非常值得深入探索的药物靶点。

主题：胃食管癌精准治疗现状及展望

嘉宾：郭东阳 | 普米斯生物 转化医学部高级经理&部门负责人

郭博士在报告中主要介绍了胃癌精准治疗现状，包括临床试验和已获批的药物。郭博士提到晚期胃癌一线药物仍然是以HER2和PD-L1靶点为主，NCCN指南也指出在治疗晚期胃癌，以HER2阴性人群的疗效对比表达去针对性进行精准治疗，在这个治疗体系里边NCCN指南加入k药和曲妥珠单抗联合化疗的方式。

随后，郭博士分享了关于HER2阳性人群的一线研究进展，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗ORR达到了75%，获得了FDA加速批准。郭博士同时通过对Zolbetuximab、信迪利单抗、ICI的方式来对HER2阴性人群的疗效做了对比，总体来说，在HER2阴性胃癌一线的诊疗上，目前除了信迪利单抗之外，还有包括Claudin18.2的成功，总体疗效结果的改善实际上是比较相似的。

接着，郭博士还介绍了针对晚期胃癌二、三线现有的精准诊疗方式，目前二线胃癌比一线的胃癌面临着更大的临床需求。所以从Claudin18.2药物研发的角度出发，在一线面临的竞争非常大，而在二线相对较为宽松。

在最后，郭博士总结了关于胃癌的精准治疗方式，对于HER2阳性胃癌，K药+曲妥珠+化疗在HER2阳性胃癌一线已经取得了成功，DS-8201在二线也取得了比较好的这个效果，而对于HER2阴性胃癌精准治疗方式，目前竞争非常激烈。

（关于帕博利珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗ORR达到75%，数据来源于文献：The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer.）

主题：开发Claudin18.2 IHC检测的考量

嘉宾：陈梦婷 | 泛生子高级产品经理陈梦婷

陈梦婷在报告中介绍了药物开发过程中最重要的是明确检测的目的，同时也对抗肿瘤药物临床研发中预测性生物标志物的开发做了详细的介绍。抗肿瘤药物临床研发中涉及六类生物标志物，分别是诊断性、预后性、预测性、药效性、安全性和监测性生物标志物，其中生物预测性生物标志物是目前抗肿瘤药物研发当中应用最为广泛的一类生物标志物，随后以Claudin18.2的IHC检测开发为例，详细介绍了预测性生物标志物在临床中的使用场景和分析方法。

此外，陈梦婷强调了关于提早规划新靶向药物的预测性生物标志物分析方法开发的重要性，因为对于新靶点生物标志物的分析方法的开发可能会被安排在接近临床Ⅰ期或者是临床Ⅰ期同步进行，开发过程中会出现较多影响因素，所以建议药企提前做预测性生物标志物的分析方法的开发规划，同时要从临床试验和后期上市后的应用多个角度考虑。

圆桌对话

讨论环节中于子茹博士、郭东阳博士、陈梦婷、黄天淼博士参与，四位专家围绕“CLDN18.2治疗与检测的未来之路” 的话题展开探讨。

01. CLDN18.2药物临床推进有哪些需要额外注意的地方？

于博士表示与常规的抗肿瘤药物相比，对于CLDN18.2靶点本身，在入选标准上大家要格外注意探索合适的cut off值。

在医学方向上，郭博士指出在安斯泰来临床结果出来之前，大家关注比较多的是药物的毒性，但随着药物形式的推进，需要继续选择更加精准化，精细化有临床需求的人群和瘤种。

02. CLDN18.2特异性的验证

黄博士回复到这个问题是目前研究者在研究CLDN18.2蛋白表达的时最关心的一个问题，Abcam公司在开发这支抗体时进行了组织特异性、ELISA、肽封闭等一系列验证实验检测ab222512抗体的特异性。为了更精准的检测CLDN18.2蛋白的表达，泛生子通过对HEK-293T细胞分别过表达CLDN18.1和CLDN18.2，然后采用ab222512抗体分别进行ICC实验来验证其特异性。

03. CLDN18.2的检测目前是否有一个统一的标准，比如cut off值，不同公司的检测结果是否可以通用？

黄博士表示目前对于CLDN18.2的cut off值检测没有统一的、通用的标准，只能参考已达到终点、效果较好的临床实验去判断这个标准。

陈梦婷补充到目前不同的公司即使使用相同的抗体，其他实验参数也是不同的，主要影响因素是采用不同染色体系和不同的病理医师的判断去进行分析，在没有指南的情况下，很难通用。

04. 临床试验入组对于IHC检测用于临床的一些考量点是什么？

从临床考量的角度出发，郭博士表示通过IHC检测目前最大的影响因素还是对于人群的控制。从临床试验的推动角度来说，在选择药物靶点上每家公司的倾向性都不一样，因此没有办法提前做预设，但是最终要考量临床试验的疗效。

于博士回答到在临床实验过程中，一项实验的失败其实并不能宣布药物研发的失败，需要申办方从药物的靶点和作用机制等方面去进一步探索，尽量找到最适合于患者的药物治疗方式，在药企研发过程中也可以适当考虑联用的方式进行。

05. CLDN18.2药物靶点未来的展望

郭博士提到，虽然CLDN18.2药物靶点未来的前景目前还没明确，但现在的疗效方式跟免疫治疗的方式是没有特别大的差异，未来可能还有其他的药物形式和药物的联用。目前从HER2的联用治疗里也看到疗法的明显提升。

从检测角度，黄博士认为目前CLDN18.2和免疫治疗、免疫微环境的关系非常紧密，意味着靶向CLDN18.2可能会与一些免疫检查点抑制剂的疗效是相关的，所以也希望未来有更多关于CLDN18.2检测方法和评分标准加入。

从基因检测角度，陈梦婷表示精准检测的发展局限性不仅在于检测技术的本身，对于一些特定的靶点，更在于目前研究进展对靶点的理解。未来可以再叠加一些增加上下游基因的表达或者基因突变的一些内容。