【药精准】创新药出海如何才能少交学费，少走弯路？

2022年以来，多款国产创新药被FDA拒之门外，有些已经完成海外授权的产品甚至遭遇了“退货”。在一波三折的出海路上，创新药企们从大张旗鼓地招募人才，到悄悄地减员，海外临床团队发生动荡。出海之路还要不要走？要怎么走？全球注册和申报应考虑哪些？

对此，基石药业首席执行官杨建新、泛生子首席医疗官胡云富、和黄医药资深副总裁王清梅、诺和诺德亚太区外部创新和对外合作负责人Jenny YANG、复宏汉霖全球战略与项目管理总经理盛严慈在由泛生子主办、E药经理人承办的《药精准》栏目展开了一期“助力全球开发合作，国产新药御风出海”的精彩探讨，这场座谈会无疑给想要出海的创新药企们带来了一些新的启发和思考。

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出海之路要怎么走？

与会嘉宾达成了两项共识，一是国际化之路必须要走，尤其是Biopharma；二是目前适宜的出海方式是“借船出海”。

Jenny YANG认为，现下是开展外部合作极佳的时间节点。得益于中国生物技术产业近年来的蓬勃发展，有些生物科学创新慢慢进入了全球第一梯队，充盈了合作“产品池”。用她的原话来说，“中国生物技术创新已经到了爆发的前夜。”

实际上，在“出海”这个词还没热起来的时候，国内一些制药公司已经开始尝试着做这件事。

比如早在2011年，和黄医药就其赛沃替尼和呋喹替尼，先后分别与阿斯利康和礼来达成合作；2013年，百济神州通过将自己的小分子药授权给默克，换来了“救急”资金；之后恒瑞医药、信达生物、康方生物等纷纷开启海外产品授权。

但在出海过程中，已经达成注册里程碑的仅有百济的泽布替尼和传奇生物的西达基奥仑赛，前者是自己“造船出海”，后者是“借船出海”。剩下的大多数，仍然在交学费学习的阶段。如何才能少交学费，少走弯路，实现成功出海呢？

首要条件还是自身产品过硬。杨建新认为，有First-in-class产品最好；另外，如果产品有Best-in-class的潜质，包括疗效、新适应症及安全性，这样的产品就有出海的潜力。

而满足这一条件，则需要在产品立项之初就考虑进去。“产品必须是全球化属性的产品，这在撰写立项文件时即需明确，到了三期再去想国际化临床就太晚了。”盛严慈表示。

王清梅进一步补充，产品的属性会影响外部合作的时间节点的选择。“任何时间都可以开始合作，区别在于首付款的差异，但合作的里程碑款项几乎是一致的。对于有FIC潜力的产品，早期就可以寻找合作伙伴；对于没有显著差异的产品，可以等到临床后期，做出差异再去寻求合作。”

尽早合作几乎是业内共识。过去一年多，几个失败的出海案例，或多或少地反映出国内创新药企在海外的临床、注册上缺乏一些基本的“know how”。因而，在盛严慈看来，“越早期谈合作，越早能补上我们缺失的Know how。以伴随诊断（CDx）为例，在中国没有CDx可能影响不大，但在美国没有很难想象。”

契合的合作伙伴被视为第二重要的条件。胡云富认为，当下正在经历一个产业出清的过程，很多不合规的企业会被淘汰，因而选择稳定、可靠的合作伙伴非常重要。以伴随诊断为例，泛生子美国实验室通过了CAP、CLIA认证，希望能够在中美两个重要市场打造行业标杆，更好地同步服务于全球药企“中美双报”。

除了“靠谱”之外，选择合作伙伴要遵循“互补”。资金是一方面，更重要的是给中国药企带来国际化临床上的Know how。在王清梅看来，签合同只是开始，更多的事在于合作双方后续的项目推进，这一过程极为考验双方的团队。“要想清楚是拿个首付还是真正把产品做出来。”

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全球化临床和注册需注意哪些点？

达成合作是第一步，后续的全球性临床和注册才是大家现阶段的难题。

美国、英国、德国、法国等创新药的上市许可是业界所认为相对较难的，其次是欧盟、西班牙、意大利、瑞士和日本。创新药去向各地，当地监管的不同无疑是中国创新药出海的一大“拦路虎”。

从赴美上市来看，自2021年底开始，美国FDA似乎调转了风向，致使不少企业撤回了产品的申请。但也有不同观点指出，并没有“风向调转”之说，“闯关”失败也并非从2021年底才开始。

目前国内创新药赴美上市存在两个极端。一端是把FDA想得太“宽容”，比如拿着有条件获批的产品的临床研究就去提交，很容易被否；另一端是把FDA想得太“神秘”，担心文化差异、中美博弈等外部因素的风险，对其望而生畏。

“国际化临床和注册，大的原则上来说不难，尤其临床试验本身在技术与法规上不难；而国际化的注册确实在不同的国家或地区标准与流程有不一致的地方。”杨建新表示。

首先要理解各地监管机构的审评制度。美国FDA是业内公认的相对灵活和开放的药监机构。“多问、早问、谈判”是曾在美国FDA担任审批专家的胡云富给Biotech总结的“六字心法”，“特别是谈判，有些企业不敢谈，一定要谈，比如试验样本数量，都是可以协商的。”

同时在临床试验设计需要考虑到想上市地点的监管和支付体系要求，比如“靶向药的出海最好做好伴随诊断支持的准备。”胡云富提示道。

再者，一个成功的出海可能需要借助CRO，但一定要建立自己的临床团队。在王清梅看来，出海需要CRO但不能仅仅依赖CRO，因为CRO在某些流程上可以起到提醒作用，但最关键的还得自己抓。

盛严慈同样认为在海外建立有完整Know how的临床和注册团队非常重要。在他看来，自建临床团队的关键在于每个重要决策上都有真正专业的人，而不是规模的大小。另外，“通过一两个项目尽快建立自己在美国或者欧洲在临床机构和PI上的人脉也相当重要。”

最后是第三方机构的选择，这影响着临床试验数据的准确性。近年来，随着创新药的蓬勃发展，被称为“卖水人”的创新药产业链公司迅速崛起，走出了比创新药还稳的发展曲线。但由于市场的快速膨胀，“卖水人”质量层次不齐，给药企的选择带来了困难。

以诊断公司为例，业内的筛选标准一般有两个：监管的认证和MNC药企的认可，符合这两个条件的企业并不多。泛生子是其中的代表。2022年，泛生子美国的实验室顺利通过CAP（美国病理学会）认证后，成为同时拥有CAP、CLIA双认证的实验室，而“双C”认证被视为临床检测行业内最高标准之一，在全球范围均获得认可。截至今年3月，国内仅7家单位获得CLIA认证（不含港澳台）。另一方面，泛生子已经经过罗氏、阿斯利康等多家跨国药企的验证，在中美两地为其提供肿瘤药物研究与开发支持。

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创新药国际化总结与展望

“走自主创新之路，做中国的FIC产品”几乎是超半数中国Biotech公司成立之初的理想。然而理想很丰满，现实却骨感，新药研发和上市难度越来越大。大部分Biotech的创新药研发思路，仍然处于借鉴海外已经上市或临床中后期药物进行Fast-follow研发的现状中。

不过并非所有的Fast-follow产品都没出路，关键在于Biotech们从自身产品的特点、临床试验或真实世界数据的表现，提前预判自己的产品是否有成为BIC产品的潜力，大胆地开展头对头临床试验证明临床价值，亦或者通过探索联合用药的机会证明产品的价值。

展望未来，Biotech们要具备国际化思维，更要深刻理解国际化只是一种策略，何时开启需要结合自身发展阶段，不要过度强调国际化。秉承这一原则，未来十年一定会有一批企业乘风破浪登上国际舞台。