【药精准】MRD在实体瘤临床诊疗中的应用进展

1月31日，由E药经理人·微解药联合泛生子共同策划出品创新药物研发系列视频节目《药精准》第十八期“实体瘤MRD精准诊疗论坛（下篇）”直播圆满结束，本期会议邀请了阿斯利康全球研发精准医学部(中国区)负责人殷晓璐、上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任李子明、复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任医师彭俊杰、大连医科大学附属第一医院肿瘤科主任医师赵翌、上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科副主任医师陆虹旻多位药企大咖和院内专家学者，一同探讨了实体瘤MRD从科研到临床落地的发展现状及关键挑战，直播全程内容精彩丰满，广受行业关注。

会议精彩回顾

李子明主任分享了早期肺癌、局部晚期肺癌以及晚期肺癌的MRD应用。他指出，现在越来越多的临床证据表明MRD在NSCLC具有有效性和重要性，人们普遍认为MRD阳性患者的预后较差。MRD的预测价值意义非凡，但亟需高水平证据，需要更多的前瞻性随机对照试验来支持。另外，在MRD在广泛的临床应用之前，还需要充分验证其检测技术的可靠性和实用性。未来，不仅早期患者和局晚期患者可以在MRD检测中获益，晚期肺癌患者也可以通过MRD来选择治疗方案和用药策略，甚至有望可以指导患者进入药物假期，提高患者生活质量。

彭俊杰主任介绍了ctDNA在肠癌中研究的三个发展阶段。第一阶段是基于预后判断的研究来评估ctDNA方法和技术的可靠性，充分的证据证实MRD检测是结直肠癌患者根治术后预后预测的重要分子标志物。第二阶段是探索更接近临床价值的研究，通过对术后患者进行分层治疗来寻找MRD指导治疗及随访策略的方案。目前，肠癌的MRD研究已经处于第三阶段，即通过开展多领域干预性的临床研究，来探索升/降阶梯治疗，III期/转移性肠癌治疗策略等。MRD的研究已经越来越具有前瞻性，越来越接近指导临床。

赵翌主任全面介绍了MRD在泛癌种临床应用的现状。MRD检测可用于肿瘤发展全周期，目前已经在肺癌、结直肠癌、胃癌等多个癌种中进行前瞻性观察研究和前瞻性干预研究，且均获得指南[1-3]推荐。赵主任结合实际案例，分享目前MRD研究的热点和应用挑战，探讨了多癌种MRD检测的时间点、样本类型、术前及术后新辅助的开展等问题。最后，她表示希望借助MRD检测更精准狙击肿瘤，让患者活得更长、更有质量。

1

MRD技术有望助力临床诊疗升级

随着MRD技术临床应用研究的深入，越来越多的证据有望指导或改进目前的临床指南：

判断是否需要治疗

彭俊杰表示在II/III期肠癌研究中往往需要借助检测技术来判断患者是否需要治疗，因为化疗仅对中20-30%的患者有效，而对70%患者无效，我们希望通过液体活检把可以获益的患者筛选出来，提高诊疗有效性。李子明表示，目前MRD可以用来预测临床疗效，也需要更多的临床研究结果来这证明，才能改变临床实践。

判断治疗是做加法还是做减法

赵翌表示术前阳性的患者更建议中术后进行MRD检测，这样可以高效选择治疗策略。通过MRD结果，可以选择给阴性患者的治疗做减法，避免进行过度治疗，浪费医疗资源

判断是否采用药物假期的治疗策略

陆虹旻表示在泛肿瘤检测中，临床关注利用MRD进行术后预测和复发监控，尤其是对在一些长期维持的患者可以借助于MRD结果考虑停药可能。

需要标准化MRD定义以及MRD检测方法

李子明指出，目前关于MRD还没有一个特别清晰的概念，作为一个新兴技术需要在技术测办法呢做更多突破，比如需要提高MRD检测的准确性和灵敏度、定义合适的测试深度等。因此，MRD想走进临床还必须得结合更多相关临床研究结果。

殷晓璐总结道，正如彭教授报告中讲到的那样，MRD没有标准，但是MRD检测技术有标杆，很多国外的MRD检测方法非常领先。我们期待国内也能出现可以对标国际的优秀MRD检测产品。

2

脉管癌栓是否具有临床意义

传统的肺癌病理分期主要依赖于TNM系统，主要强调局部肿瘤范围 （“T”）、淋巴结浸润 （“N”） 和可检测到的转移 （“M”）。随着基因组学和生物信息学的发展，上海市胸科医院陆舜教授团队提出的TNMB分类，即对血液活检 （“B”） 的 ctDNA 进行常规分析可以提高个体患者诊断、治疗和预后预测的准确性。如果在早期肿瘤的病理报告中显示脉管癌栓，此时应如何判断患者的预后？

脉管癌栓是一个高危因素

彭俊杰表示脉管癌栓只能算一个高危因素，有脉管癌栓不代表患者一定会出现肿瘤转移或者可以通过ctDNA可以捕捉到；即使血液循环中有cdc，但它也不一定可以定植下来。赵翌表示基于指南，脉管癌栓并不是进行术后辅助化疗的依据。李子明表示通过回顾I/II期患者的数据，他认为脉管癌栓是一个高危险因素，但却不能成为TNMB分期的一个指标，在临床诊疗中会将高危风险告知患者，但是不会强烈推荐患者治疗。

脉管癌栓需要综合判断治疗策略

彭俊杰表示脉管癌栓可能来自于血管也可能来自于淋巴管，因此，发现脉管癌栓后需要安排复检淋巴结，如果没有出现淋巴转移的话，则不需要干预。李子明表示，从理论上来说cdc检测是一个更加完美的检测策略，但是受限于目前的技术，还没能走向临床应用。未来随着技术的进步，可能产生更多的早期肿瘤诊断方法。

当术后肿瘤细胞集落数量不高时，患者可以通过自身免疫系统进行清除

陆虹旻表示，患者本身的免疫状态对早期肿瘤的清除和抑制能力非常重要。

殷晓璐表示各位临床医生的意见非常一致，目前病理科的一些观察，仅仅是基于一张切片的内容，脉管癌栓不能真正预测肿瘤风险。我们需要有更加敏感的分子技术来判断高危因素，甚至指导治疗。

3

MRD临床应用的关键挑战

从临床医生角度，如何看待干预性研究中MRD的实操挑战：

彭俊杰表示：首先，干预性研究的随访时间比较长，理想的情况是可以完成5年的监测，所以检测的价格太贵，难以接受。其次，turmor-informed检测技术，有优点也有缺点，最大的问题是出报告比较慢，从入组到出报告需要60多天的时间，临床取样本的流程也是临床研究的限速步骤。第三，病人的依从性，MRD的干预研究往往需要进行动态检测，而且观察周期比较长，需要患者和医生的坚持。最后，MRD干预研究还需要临床医生的认同，避免出现诊疗意见不统一的情况，另外也需要根据指南来优化治疗方案。我们期望可以通过ctDNA辅助随访，增加患者二次切除的有效性。

MRD需要满足使用场景，避免漏检

陆虹旻表示目前市面上的MRD检测不能满足全部临床应用场景。比如实体瘤的脑转移可能由于血脑屏障的存在很难检测到相关的ctDNA。如果在采血的同时还需要腰穿，那就失去了液体活检方便快捷的意义。

MRD需要高质量的检测性能，避免误诊

陆虹旻表示MRD检测性能是否够用非常关键，虽然现在市面上的MRD检测产品琳琅满目，但产品质量难以评价。如果MRD检测结果不准确，会影响医生对患者的预判和治疗方案选择。现有的检出率0.02%等是否可以满足临床需求，也需要进一步的临床研究。

殷晓璐表示MRD检测质量和检测周期确实是非常重要。希望药企和诊断公司可以根据临床医生反应的应用痛点来升级和改善诊断方法以及药物开发。

4

LDT进院展望

最后，各位临床专家畅谈了关于LDT进院的展望。赵翌表示，目前医院有非常多的临床研究经验，也具备精准医学的检测平台，用NGS的方法检测MRD是一件合理、合规的。临床研究也要围绕“患者获益”的基本原则开展，陆虹旻表示，近几年LDT的相关指导文件越来越多，这也代表着对LDT的监管越来越完善。作为上海LDT的试点单位，目前可以与已入院的诊断公司合作开展，合作内容限于院内可以开展的检测。李子明表示，LDT入院是医院管理层面需要关注的问题，它涉及到很多实际的问题，比如费用、政策等等。期待未来LDT入院可以不断优化流程，有助于MRD这类真正有意义的临床研究在院内顺利、合规地开展，进而推动行业的健康发展。

结语

本次论坛上，5位专家的深入探讨了MRD是否可以改变目前临床指南的治疗策略、MRD在早期肿瘤风险因素的预判、MRD临床应该的挑战以及对LDT入院的展望。大家一致共识MRD 是实体肿瘤预后和预测的有效手段，尤其是动态检测可以更加准确评估治疗方案的缓解，有可能成为药物假期的重要指标。目前MRD还需要优化检测时间和检测质量，需要进一步增加前瞻性研究的临床证据。最后，大家期待LDT入院流程的优化，促进更多创新的技术走向临床，相信LDT监管将不断完善和健全。