【药精准】MRD高效助力肿瘤创新药物研发

1月17日，由E药经理人·微解药联合泛生子共同策划出品创新药物研发系列视频节目《药精准》第十八期直播圆满结束，本期会议邀请了阿斯利康全球研发精准医学部(中国区)负责人殷晓璐、罗氏全球药品开发中国转化医学负责人张景宇、和誉生物联合创始人兼CSO陈椎、阿斯利康精准医学分子诊断负责人覃灏、强生精准医疗诊断科学总监青敏以及泛生子首席医疗官胡云富、泛生子首席技术官焦宇辰多位药企大咖和研发团队负责人、创新生物技术专家，一同探讨实体瘤MRD技术路线及最新应用等前沿热点。直播全程内容精彩丰满，广受行业关注。

会议精彩回顾

覃灏博士通过详细的示例阐述了实体瘤MRD在肿瘤检测中具有重要的临床意义，其检测的目的是为了在影像学之前从分子层面检测到肿瘤疾病的发展变化，以提早进行个体化治疗，从而为患者寻找最大的生存获益机会。同时表示了对MRD技术的认可，他在分享与泛生子MRD合作案例时也提到，基于ctDNA的MRD需要解决技术和生物学上的双重挑战，需要达到更高的ctDNA检测下限。最后覃博表示相信通过不断的技术创新和优化，阿斯利康所采用的MRD检测能够克服上述挑战，为临床医生和患者提供更为准确、高效、个性化的诊疗方案和服务。

焦宇辰介绍了泛生子实体瘤MRD解决方案，该方案是将定制化 MRD 策略（Tumor-Informed）和泛生子专利技术Mutation Capsule（V2.0版中国发明专利，ZL201910983038.8）相结合，该方法已经进行了上千次金标准样本验证，临床肿瘤样本覆盖了近30种不同病理分期的实体瘤癌种，几十项不同参数及不同场景下的多种组合测试，展现出了稳定、优异的表现。无论是样本数量还是癌种覆盖数量，都是业界罕见。加之优异的产品验证结果，为泛生子与阿斯利康全球研发中心此次合作构筑了优势，打造出领先于中国实体瘤MRD的产品的高性能指标，满足临床试验的紧迫需求，切实造福患者。

实体瘤MRD如何助力药物研发？

MRD检测技术不仅在临床检测层面具有重要意义，在肿瘤药物开发的过程中也具有重要意义。从临床角度，早期发现，早期治疗，可以大大延长患者生存时间。从药物研发角度，MRD可以加快药物开发，助力药物上市，实现精准医疗。主要体现在以下几个方面：

1.MRD用于精准锚定患者，指导临床用药

通过MRD，药企可以更快、更早、更准的富集入组患者。陈椎例举在不同药物的应用场景：在细胞免疫药物开发中，MRD具有一定的普适性，应用范围更广；在靶向药物开发中，MRD可以作为靶向基因的辅助筛选生物标志物，大大提高入组速度。但是目前，仅仅基于肿瘤组织样本的检测数据已不太能满足药物研发需求，采用基于ctDNA的MRD检测可以满足更多未知情况的需求探索。张景宇以罗氏率IMvigor011研究为例介绍了MRD在高复发风险的（术后）患者进行辅助治疗的有效性和安全性方面的，此研究使得高复发风险的患者最大获益。由此，药企未来需要更加关注在药效的评估过程中，不仅要关注普通人群，也要关注MRD高风险人群。

此外，张景宇还表示，MRD检测技术可以帮助节约治疗花费，帮助医生通过MRD结果来判断患者用药时机，避免过度用药，实现精准医疗。

2.MRD可能成为实体瘤的临床替代终点

张景宇表示，MRD在血液肿瘤研究中应用时间比较久，已经成为临床替代终点的指标。在实体肿瘤方向，临床上仅仅依靠影像学观察肿瘤的缩小是不够的。MRD具有非常大的潜力成为实体瘤的临床替代终点。这将对肿瘤诊治有非常积极的影响，可以更早确定临床实验的有效性、减少过度医疗，可以应用到药物耐药和药效评估等更多的临床场景。青敏也表示，MRD作为替代终点的研究还需要更多的研究数据来支持。

3.高质量的MRD产品才能有效助力药物开发

殷晓璐表示，药企始终秉持“患者第一”的药物研发态度，期望通过药物治疗来改善患者的生存质量。因此，药企需要的诊断产品不仅需要具备好的敏感性，更需要具备高质量的特异性。诊断产品的敏感性不足可能会错失一些患者，而特异性不足则会导致患者错误入组，从而可能导致药物研发的失败。因此，药企非常注重MRD检测产品的质量。

MRD技术路线，选Tumor-naïve还是Tumor-informed？

焦宇辰从技术的角度来介绍到，Tumor-informed是定制化解决方案，因此其挑战在于耗时较长，成本也较高。Tumor-naïve是固定化解决方案，但是由于不同瘤种基因表现不同，不同患者也存在个体化差异。当患者刚好没有固定化panel中的肿瘤基因突变时，依然有可能捕捉到正常组织释放的一些假阳性信号，此时想准确检测是非常困难的；只有当个别癌种具有特别明确的标志物且可以覆盖90%的个体时，用Tumor-naïve会产生更好的效果。

比如，胃癌没有特别标准化的基因，如果采用Tumor-naïve来检测则很难区分基因突变是否来源于肿瘤，这将影响最终的检测敏感性和特异性，这也是tumor-naïve方法的挑战所在。

从药企的角度来看，选择Tumor-naïve还是Tumor-informed，首先要看临床试验的应用场景。殷晓璐认为药企的短期目标是药物成功上市，因此需要选择一个特异性好的检测策略。如果采用Tumor-naïve的策略，会有很多检测的背景噪音导致cutoff难以确定。因此Tumor-informed采用定制化的检测策略的方法要更好。

其次，药企做伴随诊断的终极目标是希望可以在临床真正地帮助到患者，患者可以方便、放心、快速、低成本地使用诊断产品。因此需要选择检测周期快速以及检测费用比较低的检测策略。这就要求检测的周期要满足临床医生的治疗要求，还要综合考虑测序深度和panel设计，控制费用。

另外，经过与监管部门的沟通，目前将WES应用到Tumor-informed的检测策略也是被允许的。Tumor-informed可以满足药企目前的临床考量。

最后，张景宇还表示药企还重视Assay的validation的程度。尤其是MNC的中国研发团队往往需要选择与Global对标的中国本土检测产品，因此，药企会尤其关注Assay是否具有其关注瘤种的临床应用经验。

未来可期——实体瘤MRD的获批展望

胡云富表示，实体瘤MRD的审批可以借鉴血液肿瘤MRD的经验。在血液肿瘤里面，MRD不仅仅是监测作用，还可以用于患者筛选、指导患者停药等等。在实体瘤里，伴随诊断最有可能率先获批，有利于区分哪些群体可以获益。在注册路径方面，Tumor-naïve与既往产品一样，可以直接注册；而Tumor-informed不是一个固定的产品，而是一个process，FDA目前已经批准了一些process类似的项目。所以，实体瘤MRD未来的注册上市非常可期。

目前，无论是MNC的中国研发团队还是中国本土的创新型药企的发展都非常迅速，积极布局全球的药物开发策略。殷晓璐表示，既往外企更多的药物研究模式是以china join global study为主，在中国做III期临床试验，使得更多的中国患者获益；现在以及未来，我们有希望和有能力可以做china leading global study为主导的glocal validation，将中国的好技术推广到国外。可以预见，中国的诊断公司有能力“走出去”，尽早服务于全球临床开发。

陈椎表示，中国靶向肿瘤药物开发监管法规要求药企要充分考虑伴随诊断的开发策略，因此实体瘤MRD也需要积极布局。青敏也表示，伴随诊断的获批尤其要加强CMDE、药企和诊断公司探讨交流，推动实体瘤MRD产品尽快落地，更好的服务患者。

结语

探微索道，随着精准医学和分子诊断技术的不断发展，对微小残留病灶（MRD）的检测已成为临床研究的重要方向。对于血液肿瘤来说，MRD检测已经得到了广泛应用，并取得了显著的临床效果。然而，对于实体肿瘤来说，MRD检测面临着更多的技术挑战和更高的要求。毋庸置疑，MRD检测已经成为实体瘤药物开发的未来趋势，高质量的MRD可以促进药物研发和药物上市的速度。