家国情怀与全球视野：全球首创MabPair™技术平台与艾托组合抗体的突破之旅｜阎炜博士访谈

2015年，齐鲁制药在全球医药领域取得了突破性成就，成功开发了创新的MabPairTM技术平台，这一平台孕育出了首个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体——艾帕洛利托沃瑞利单抗（艾托组合抗体）。这一创新为宫颈癌、非小细胞肺癌、肝癌等实体瘤患者提供了具有巨大潜力的疗效与安全性。对此，我们有幸邀请到MabPairTM技术平台的创始人，美国齐鲁普尚生物制药公司创始人兼总裁阎炜博士，与我们分享这一技术革新背后的故事。从MabPairTM技术平台的诞生，到艾托组合抗体的研发历程，再到对医药未来发展的深入洞察，阎炜博士将向我们诠释家国情怀、持续创新与合作共赢的理念，展现如何通过科技的力量，共同塑造人类健康的新未来。

▶本期主讲人Dr. Wei Yan 阎炜博士

阎炜博士，美国齐鲁普尚生物制药公司创始人兼总裁。本科毕业于北京大学细胞生物学专业。赴美留学后在纽约康奈尔大学医学院获得博士学位。此后一直在生物制药工业界发展，先后任职于德国先灵制药加州研发部，美国西雅图Immunex 公司和安进Amgen公司，拥有二十多年生物制药研发经验。其中在安进公司十四年，任抗体工程研发总监，负责大分子药物设计与筛选。他先后参与在癌症、炎症、降脂、改善代谢等多个领域的抗体药物研发。阎炜博士还率团队开创出新一代的双特异抗体技术（Amgen’s charge-pair Fc heterodimer），并受到业界认可。

2015年与齐鲁制药合作在美国创建了齐鲁普尚生物制药公司并开发出新一代双抗体组合MabPair技术平台。目前已有多项产品在中美两地进入临床试验。其中包括全球首款抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体—艾帕洛利托沃瑞利单抗（艾托组合抗体）。

Wei Yan, Ph.D., Founder & CEO of Sound Biologics, Co-inventor of MabPair Technology. Dr. Yan has successfully built and grown Sound Biologics into a clinical stage company with unique technology platform and pipeline in less than 5 years. Wei has over 20 years of industry experience in developing antibody based biotherapeutics. Prior to founding Sound Biologics, he was Director of Antibody Engineering at Amgen Seattle site. During his 14 year-tenure at Amgen and Immunex, Wei and his colleagues delivered multiple antibody candidates to the pipeline and developed novel technologies for the engineering of bispecific antibodies and monovalent antibodies. His team was the first to introduce the charge-pair based electrostatic optimization strategy to Fc engineering, which was widely adopted by others in the engineering of bispecific antibodies. Wei was co-inventor of more than 15 issued patents or patent applications. He received his B.S. degree from Peking University in China and Ph.D. in Molecular and Cell Biology from the joint program of Cornell University Medical College and Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

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双重效力，一品呈现：MabPairTM生物技术平台的创新突破

Q1：艾托组合抗体(QL1706)是齐鲁制药利用MabPairTM生物技术平台研发的组合抗体，首先请您简单介绍一下这个平台，作为MabPairTM平台的创始人，能否分享这个平台的创立初衷及愿景？有哪些关键的创新点？

阎炜博士:MabPairTM技术平台的诞生，是齐鲁制药在深耕抗体工程领域多年后的创新成果。该平台的主要研发目标是解决下一代抗体开发中的关键问题。尽管单克隆抗体技术已经发展了40多年并且技术已经非常成熟，已针对多个靶点开发出了特异性药物，但如何更有效地开发多功能抗体成为未来十几年发展的重要方向。

目前，开发多功能抗体主要有两种方法：一种是分别开发两个不同的抗体，再进行联合治疗，这种方法耗时耗力，且可能会遭遇单药效果不佳的困境；另一种是开发双特异性抗体，通过基因工程技术将两个抗体整合，尽管这种方法具有明显优势，但也存在比例固定、药代动力学调节受限等局限性，很难实现“1+1=2”的效果。

基于此，我们的想法是，如果需要两个不同的抗体一起作用才能达到治疗效果，为何不直接利用基因工程方法，从一开始就将这两种抗体合并生产成一个组合抗体产品呢？这样一来，一个产品就能兼具两种多功能抗体的联合治疗效果。这正是我们开发MabPairTM生物技术平台的主要动机。

要成功开发出合格的组合抗体，MabPairTM平台首先要解决两个核心问题。第一，如何用单一细胞株生产出两种抗体，这在业界尚属首次；第二，组合抗体在生产过程中，如何保证它的功能和产品质量，这涉及到多项技术挑战。得益于团队在抗体工程领域的深厚积累，MabPairTM平台已克服了上述难题。

现在，基于MabPairTM平台开发的多个产品已经或即将进入临床试验阶段，对于平台的未来发展，我们也充满信心，相信其能在抗体联合治疗的各个领域，展现出其生产多功能抗体产品的卓越潜力。

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MabPairTM技术平台的首个创新成果：艾托组合抗体引领广泛应用前景

Q2：MabPairTM平台在艾托组合抗体（QL1706）的研发中扮演了什么样的角色？在这一过程中，您和团队是如何克服技术难题和科学问题，实现创新突破的？

阎炜博士:艾托组合抗体，即QL1706，是MabPairTM技术平台孕育的首个产品，它不仅承载着我们对创新的追求，更是平台优势的最佳体现。回溯至2015年，当时免疫检查点抑制剂PD-1单抗和PD-L1单抗刚刚获批，整个行业为之振奋，我们亦然。我们渴望在这个新突破的基础上，开发出疗效更高的产品，尤其是多功能多靶点产品，以满足迫切的医疗需求。

在那个时期，抗PD-1和抗CTLA-4的组合被认为是最具前景的联合治疗策略。我们曾考虑开发一种双特异性抗体，但经过深入研究后发现，这条通路具有很大的挑战。理想的抗PD-1抗体需要IgG4亚型，而抗CTLA-4抗体则更适合IgG1亚型。若将两者结合为双特异性抗体，必然要在某些方面作出牺牲。此外，两种抗体的理想用药量也不尽相同，尤其是抗CTLA-4抗体，过高的剂量可能引起严重的毒副作用。

我们意识到，若能将两种不同抗体作为一种产品共同表达，我们将有更大的机会满足各种医疗需求。然而，实现这一目标，我们必须克服重重技术难题。首先，要在同一细胞中同时表达两种抗体，这是基础。然后，我们需要确定两种抗体之间的最优比例，以确保疗效超越PD-1单药，同时不引起过多的毒副作用。为此，团队进行了大量的药代动力学模拟实验，探索如何精确控制两种抗体的比例，特别是抗CTLA-4抗体的PK参数，以达到我们期望的血药浓度，与临床上已验证的优化抗CTLA-4抗体血药浓度相仿。

在这一过程中，我们遇到了包括生物学、药代动力学、生产工艺等在内的一系列挑战，团队不仅要解决抗体工程的复杂问题，还需要克服生产规模放大和监管机构沟通等方面的难题。这些挑战都是前所未有的，但我们一步一步地解决了这些技术障碍。最终，通过临床数据的验证，我们的产品实现了最初的设计要求。这一成就，是整个团队成员共同努力的结果，也是MabPairTM技术平台巨大潜力的有力证明。

Q3：艾托组合抗体在临床研究中已经展现出了卓越的疗效和安全性，您认为是什么因素促成了这样好的结果？您对未来的临床应用和进一步的研究有哪些期待？

阎炜博士:艾托组合抗体的临床试验历程，是中国与美国科研合作的典范。在两国进行的I期临床试验中，总共纳入了600多例患者，这一规模的试验为评估药物的疗效和安全性提供了坚实的数据基础。根据I期试验的结果显示，艾托组合抗体不仅展现了预期的疗效，其安全性也与我们的预期相符，与抗PD-1单药治疗的安全性相当。随后的II期临床试验更进一步对不同肿瘤类型进行了深入研究，结果进一步证实了艾托组合抗体相对于抗PD-1单药在疗效上的优势。特别是在肝癌治疗中，我们进行了艾托组合抗体与抗PD-1单药的头对头比较，结果表明艾托组合抗体的疗效显著优于抗PD-1单药。安全性方面，艾托组合抗体的数据与我们的设计预期一致，显示出与抗PD-1单药相似的安全性。

这一成果的取得，无疑是建立在前一代产品的基础上，同时也得益于临床医生们在不同比例的抗体组合上的广泛试验和探索。目前，艾托组合抗体已在多个适应症探索中显示出潜力，从治疗线数上，艾托组合抗体已从末线治疗开始，逐步进入一线治疗领域，与化疗或其他抗体联合使用。未来，我们期望在围术期治疗中，进一步开发艾托组合抗体的潜力。已有数据支持，同时阻断PD-1和CTLA-4在新辅助治疗中具有显著优势。

未来，我们期待与不同领域的临床医生合作，进一步开发艾托组合抗体的潜力，拓展其在不同的适应证和联合治疗中的应用前景，为患者提供更有效、更安全的治疗方案，共同开创肿瘤免疫治疗的新篇章。

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家国情怀与国际视野：积极投身于药物研发的持续创新与合作

Q4：您在国际生物制药领域有着卓越的职业经历，是什么驱动您选择与齐鲁制药合作，并以MabPairTM生物技术平台的开发作为合作的首要任务？

阎炜博士：作为MabPairTM生物技术平台的研发负责人，我深受家庭医学背景的影响，父母均为医生，我在中国的医院环境中长大，这份深植于心的家国情怀驱使我投身于药物研发，希望开发出能够造福国内患者的药物。

在国外药厂积累了多年经验后，我怀着满腔热忱，希望将国际视野与国内需求相结合，为国内患者带来更有效的治疗方案。因此，在成立公司之初，我们积极寻求国内的合作伙伴，最终与齐鲁制药达成了共识。齐鲁制药不仅是我们接触的首家公司，也是我们在海外投资新药开发的首家公司。我们迅速确立了长期合作模式，基于共同的理念——利用MabPairTM平台开发出更有效的产品。

药物开发是一个漫长且复杂的过程，需要多团队的协同合作。齐鲁制药是国内少数几家能够做到从药物开发、生产、临床试验到市场开发全程覆盖的公司之一。艾托组合抗体的研发历程已接近十年，现正处在获批的关键时刻。这一成就离不开齐鲁制药的强大实力和专业推动。从产品的早期开发到生产、临床试验的各个阶段，齐鲁团队的不懈努力是推动项目向前发展的重要动力。特别值得一提的是，艾托组合抗体不仅在宫颈癌等多种适应症上有布局，还在中美两国同步开发，开展了其他多项II、III期临床试验，这些数据将为产品惠及全球患者提供有力支持。通过这种合作模式，我们希望充分利用中美双方的人才和资源，更有效地开发出高质量的产品。我们相信，通过持续的创新和国际合作，MabPairTM平台将为医药领域带来更多突破性的产品，满足更多未被满足的医疗需求，为全球患者带来福音。

Q5：随着MabPairTM平台和艾托组合抗体取得的显著进展，能否请分享您和团队未来的工作计划及发展目标？

阎炜博士：艾托组合抗体展现了其在不同适应症上拓展的巨大潜力，未来，我们首要目标是通过各种联合治疗策略进一步发挥艾托组合抗体的治疗潜力，以期覆盖更广泛的疾病领域。同时，我们也期望这一创新药物不仅在中国得到广泛应用，而且能够跨越国界，为全球患者带来健康福祉。

实际上，MabPairTM技术平台的潜力远不止于此，目前我们正在利用该平台开发其他产品，拓展至免疫学以及老年病等等其他领域。目前，即将迎来的是该平台的免疫学领域新产品进入临床研发阶段，而在老年病等其他领域，MabPairTM平台的应用将开启新的研究篇章，我们期待与各领域科学家和研究者的合作，共同探索未知的治疗领域，这是我们工作的核心吸引力所在。

要强调的是，我们对MabPairTM平台的开放性持积极态度，这不仅是对创新精神的拥抱，也是对未来医药发展的贡献。我们期望与更多的公司和合作伙伴携手，利用这一平台开发出更多高效且安全的创新产品，以满足全球医疗领域中未被满足的迫切需求。通过这种合作，我们将共同推动医药行业的进步，为患者提供更多的治疗选择，为全球健康事业贡献力量。