《药精准》畅谈肿瘤基因融合检测的NGS时代

在2024国际药物信息大会上，泛生子成功举办了题为“NGS技术在肿瘤融合基因检测中的应用与发展”的午餐会，线上线下超过5000人参与。会议邀请了多位行业专家围绕融合靶点药物开发的会议主题，分享了肿瘤融合基因检测在肿瘤药物开发领域的最新进展，并展望DNA和RNA联合检测在临床应用的未来。

会议由泛生子药企合作部高级总监黎彦辰博士主持，泛生子首席医疗官胡云富博士致开幕辞。胡云富博士在致辞中强调了NGS技术在肿瘤精准医疗中的重要性，并对未来药物研发领域中新技术的应用表达了期许。

主题分享环节

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MET变异检测助力MET抑制剂临床开发

赵方 阿斯利康精准医学中国部组织诊断负责人

MET是一个经典的抗癌靶标，拥有从机制研究到临床开发的全面研究历程。赵方博士首先回顾了MET在肿瘤中的信号传导存在多种失调类型，包括点突变、扩增、14号外显子跳突和融合等类型。这些变异形式对MET抑制剂的敏感性存在差异，因此需要选择合适的检测方法来支持临床研发。赵博士介绍了MET抑制剂临床开发中诊断检测方法的选择。包括MET拷贝数变异的检测方法，如原位杂交法和提取法；MET外显子14跳突的检测方法，如基于DNA和基于RNA的方法；以及MET融合的检测方法，目前中外指南中对于检测方式选择以及多平台交叉验证的建议。最后，赵博士指出由于MET变异的多样性，MET抑制剂的临床研发需要即依据具体的目的和诉求来选择相应的诊断检测方法。

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融合突变：从检测、新药开发到临床应用

任以中 葆元生物医学事务高级总监

任以中博士在报告中回顾了ALK抑制剂、ROS1抑制剂和NTRK抑制剂等针对肺癌驱动基因突变的新药研发历程，包括克唑替尼、拉罗替尼、恩曲替尼、他雷替尼等。他还介绍了针对MET外显子14突变的新药沃利替尼、卡马替尼和特泊替尼，以及针对NRG1融合基因的Zenocutumab。任博士强调了检测平台、样本选择、融合基因类型、合并突变、临床时机以及诊断、研发和医学团队之间的协作对精准治疗的重要性。

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病理科发展的现状与展望

郭凌川苏州大学附属第一医院病理科主任

郭凌川主任介绍道病理科的发展已经从仅仅依靠显微镜进行诊断的传统方式，进入到数字化、信息化、智能化的大病理时代。尤其随着分子检测技术的发展，医院分子病理平台的打造已经越来越完善，可以对滑膜肉瘤的ss18基因、肺癌的ALK基因以及MET基因等融合基因进行检测。郭主任还介绍了关于融合检测的最新专家共识《基于RNA-based NGS检测非小细胞肺癌融合基因临床实践中国专家共识》。这是全球首部非小细胞肺癌DNA+RNA同步共检专家共识。用于推动DNA-based NGS结合RNA-based NGS一次性同步检测在非小细胞肺癌临床诊疗中的应用，使患者能够最大程度地从融合基因检测中获益。

太湖论剑

NGS融合基因检测的国际视野与挑战机遇

圆桌讨论环节由泛生子首席医疗官胡云富博士主持，阿斯利康全球研发中国中心精准医学部中国区负责人殷晓璐博士、辉瑞（中国）研发转化医学和伴随诊断负责人苏欣莹博士、强生创新制药研发亚太肿瘤转化研究和精准医学与诊断总监叶馨博士、葆元生物医学事务高级总监任以中博士四位嘉宾参与讨论。各位嘉宾就肿瘤融合基因检测助力药物研究的发展达成了共识，并提出了许多建设性的意见和建议。

泛生子午餐会

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药物研发如何考量融合基因检测方法？

对于药物研发如何选择融合基因检测方法，殷晓璐博士强调药物研发中检测方法选择的重要性，她指出需要综合考虑检测方法的技术特点，以确保药物的成功开发。也强调了早期伴随诊断策略的重要性，特别是要考虑CDx检测方法的敏感性、特异性和样本的可及性。此外，殷晓璐博士指出药企在选择检测方法时需要充分了解靶点的生物学机制，例如MET基因拥有多种基因变异类型，检测技术需要能够准确检测出相应的变异。在药物开发过程中，患者样本的可及性对于伴随诊断的开发和检测至关重要。在融合基因检测中，DNA和RNA同时检测是理想的检测方式，可以提高患者样本的可及性。最后，检测方法选择还需要考虑检测方法是否可以在临床上进行应用和推广。

苏欣莹博士和叶馨博士在讨论中一致认同殷晓璐博士的观点，并进一步阐述了药物研发中检测方法选择的复杂性和个性化需求。苏欣莹博士提到，在临床研究中，可以采用快速的融合基因检测作为临床试验分析方法（Clinical Trial Assay，以下简称CTA）来帮助患者入组。同时，她指出对于药物作用机制较为清晰的案例，应尽早考虑伴随诊断，并在伴随诊断的开发中考虑检测方法的经济性、高效性、时效性和临床可及性。由于融合基因的变异类型复杂多样，如NTRK、ALK等基因，因此需要根据具体情况进行个案分析，选择合适的检测方法。叶馨博士指出检测方法的选择需要根据个案进行，并需要考虑检测周期和患者的样本类型（如FFPE样本或新鲜组织样本）等。

在基因融合检测中，当DNA和RNA检测结果不一致时，殷晓璐博士和苏欣莹博士进行了详细的讨论。殷晓璐博士建议，在这种情况下，可以采用FISH（荧光原位杂交）、RT-PCR（逆转录聚合酶链反应）或蛋白表达检测等第三种检测方法来进行验证，帮助确定哪种检测结果更准确。苏欣莹博士对此表示认同，并指出，在没有合适的第三种验证方法的情况下，RNA的检测结果通常会被认为是更为可信的。这是因为RNA检测更直接地反映了基因的表达情况，而DNA检测可能无法完全反映基因的转录及表达水平。

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MRCT研究中，海外临床部分面临市面上存在已获批的融合基因检测试剂盒时(如DNA

based的大panel)在中国该如何选择合适的检测产品呢？

任以中博士提出，药企在选择诊断合作伙伴时会采取相对保守的标准，综合考虑产品的获批情况、临床应用效果、公司的发展状况等。苏欣莹博士和叶馨博士都表示，在选择检测产品时，首先会考虑产品是否满足患者入组要求，其次是能否伴随药物上市。

殷晓璐博士补充道，目前在美国临床试验中更常用的是LDT方法，已获批的CDx试剂盒在实际应用中并不能完全满足药物开发的需求。相比之下，中国检测产品凭借其优秀的检测技术、合理的价格和灵活的服务，在美国市场上将具有更大的机会。中国的分子检测技术虽然起步时间晚于美国，但中国检测产品在质量上有信心比肩现有的美国产品。

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国内诊断公司产品出海的建议

在关于中国IVD产品如何成功出海的讨论中，殷晓璐博士强调了IVD产品验证的重要性，并指出需要与药厂深入合作，积累与美国获批产品相媲美的充分验证。她提醒诊断公司注意不同国家市场的法规政策差异，例如在美国直接替代获批产品进行CTA（临床试验入组）较为困难，但在中心实验室提供LDT服务可能更受欢迎。因此，中国企业需要积极学习不同国际市场的法规，并了解IVD和LDT产品的商业化及差异化机会。

苏欣莹博士指出，IVD企业出海从0-1的过程极具挑战性，诊断公司需要充分展示其产品的质量和优势，尤其是在经济性、有效性和检测周期方面。这些因素在国际市场上将具有显著优势。叶馨博士同样强调了产品质量和商业化的重要性，她认为中国产品具备在全球行业内展示其领导力的实力。任以中博士则提出，所有工作的出发点都应考虑患者的福祉和商业价值。IVD企业可以与国际药企优先开展CTA、CDx以外的多维度合作，确保产品在当地市场落地，并尽早实现真正意义上的IVD出海。

最后，胡云富博士补充了美国FDA对LDT最新监管趋势，即FDA宣布逐步取消LDT的自由裁量权，使其与其他IVD采用相同的监管方案。因此，他强调药企出海需要在美国实验室做检测的话，无论是新的伴随诊断还是新的CTA，均应遵循新的LDT监管法规。

泛生子系列会议照片