【药精准】基于临床价值新药开发的思考

4月24日，由E药经理人·微解药联合泛生子共同策划出品创新药物研发系列视频节目《药精准》第20期直播圆满结束，本期会议邀请了多位药企大咖分享了关于抗血液肿瘤药物的开发和临床应用进展等热点话题，随后在圆桌环节针对各自领域的最新研究成果和临床应用经验、CAR-T细胞疗法面临的挑战与解决策略、MRD作为替代终点指标的应用与价值等热点议题进行了深入交流和探讨。

会议精彩回顾

主题：

生物标志物在抗血液肿瘤药物临床研发中的应用

郭子姮

武田医学部肿瘤领域负责人

郭博士强调了生物标志物在抗血液肿瘤药物研发中发挥非常重要的作用，基于生物标志物的临床研发应贯穿整个临床研发阶段。在药物开发的临床前阶段，生物标志物数据用来了解药物的作用机制或生化途径，后期生物标志物则被用于证明机制和概念，以及分析第一阶段的剂量选择和第二阶段的剂量范围。安全性和诊断性生物标志物可能在药物开发的所有阶段发挥关键作用。

报告例举了一些生物标志物在抗血液肿瘤新药研发中的运用案例。如发现药物作用靶点IDH1、CD20、CD30；药效学生物标志物-BTK占有率指导剂量选择；MRD作为MM加速批准终点；以及在临床药物研发过程中非常重要的安全性指标，如心脏生物标志物cTn和BNP、免疫风暴（细胞因子风暴）。郭博士强调，在抗肿瘤药物研发的早期临床试验阶段就应开展生物标志物的探索性研究，不断验证并确证其价值，充分发挥生物标志物在指导药物剂量选择、获益人群选择、替代终点应用和安全性风险控制等方面的作用。此外，还应在药品上市后继续开展探索和研究，精准治疗人群，控制药品的安全性风险。

郭博士还展望了生物标志物领域的未来，提出整个产业链需要上下游共同努力，包括设备耗材、软件系统、AI技术的融入，以及第三方实验室的支持，以形成完善的生物标志物解决方案生态，帮助临床医生做出更精确的决策。他特别提到AI技术在提高生物标志物检测准确性方面的潜力，如通过AI辅助读取CD30定量检测结果，减少人力负担并提高预测的准确性。整个演讲突出了生物标志物在肿瘤精准医疗中的核心作用及其对整个药物研发流程的深远影响。

主题

基于二代测序的儿童ALL MRD监测：如何更精准？

徐晓军

浙江大学医学院附属儿童医院血液肿瘤中心主任

徐主任主要围绕血液肿瘤，特别是急性淋巴细胞白血病（ALL）的微小残留病（MRD）监测及治疗相关生物标志物的应用进行了深入讨论。

徐主任指出，MRD监测对于评估白血病患者预后、危险度分级以及治疗决策至关重要。传统监测方法如显微镜观察和流式细胞术的敏感度有限，而NGS技术因其高灵敏度（可达到10^-6次方）在MRD监测中展现出显著优势，能够精确追踪B细胞受体（BCR）和T细胞受体（TCR）的重排，从而识别出白血病克隆。他分享了使用NGS监测ALL患者MRD的研究数据，显示MRD转阴与疾病治愈高度相关，而MRD持续阳性则预示着高复发风险。

徐主任还提到了一个关键发现，即在不同类型的克隆中，IGH克隆阳性与较高的复发率相关，而轻链克隆（如IGK）阳性则不总是预示复发，这表明轻链克隆可能不是预后判断的可靠指标。他通过临床案例说明，即便某些患者IGK持续阳性，但并未出现疾病复发，提示生物标志物解读需细致，不能一概而论。

此外，徐主任介绍了在监测中遇到的假阳性问题，强调了生物标志物解读的复杂性，并提到正在进行的研究以探究为何某些生物标志物（如IGK）可能不如IGH准确。他强调，虽然NGS技术带来了MRD监测的革新，但如何更准确地解释这些生物标志物数据，以及如何将其更好地应用于临床实践中，仍需更多研究与探索。总结而言，徐主任的分享凸显了基于NGS的MRD监测在血液肿瘤治疗中的重要性，同时也指出了在实际应用中需要解决的挑战，包括准确解读不同生物标志物的预后意义，以及如何在临床实践中更精准地利用这些信息指导治疗。

主题

CAR-T治疗B细胞淋巴瘤疗效相关生物标志物探讨

王小晨

邦耀生物合伙人、医学与临床副总裁

王博士介绍了当前细胞治疗领域的发展状况，提及了多个已上市的CAR-T细胞治疗药物，包括国内引进的CD19 CAR-T产品，以及邦耀生物自主研发的非病毒定点整合CAR-T产品BRL-201。BRL-201的特点在于其非病毒整合技术，避免了使用病毒载体，降低了生产过程中对病毒载体的依赖，同时在临床研究中展示出较高的完全缓解率（CR）和长期生存期，如无进展生存期（PFS）达到19.5个月，总生存期（OS）达到38.5个月，优于国际上其他同类药物。此外，邦耀生物的通用型CAR-T产品在治疗自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、硬皮病等，也显示出良好的疗效，通过B细胞的耗竭与重建，使得患者抗体水平恢复正常。

王博士还介绍了预测CAR-T细胞治疗效果的潜在生物标志物，指出循环肿瘤DNA（ctDNA）、PDL1表达水平、免疫状态等因素对治疗反应和预后的预测价值。通过这些生物标志物，可以更精准地筛选出适合CAR-T治疗的患者，优化治疗策略，以及为那些对治疗反应不佳的患者寻找更合适的治疗路径。

此外，王博士还提到了NGS（下一代测序）技术在监测MRD（微小残留病灶）中的应用，尤其是在预测疾病复发风险和评估治疗效果方面的重要性。他指出，即使在某些患者中观察到某些克隆（如IGK克隆）持续阳性，但并不意味着一定会复发，这提示在解读生物标志物时需要格外慎重，因为不同克隆的预后意义存在差异，如IGH克隆的阳性通常与较差的预后更为相关。

圆桌对话

讨论主持：

黎彦辰｜泛生子药企合作部门高级总监

讨论嘉宾：

徐晓军｜浙江大学医学院附属儿童医院血液肿瘤中心主任

王小晨｜邦耀生物合伙人、医学与临床副总裁

在整个讨论中，主要围绕三个关键问题进行了深入探讨，以下是嘉宾观点回顾：

问题1：

各自研究领域的新进展

徐晓军（血液肿瘤治疗领域）：

徐主任介绍了儿童白血病治疗的最新进展，特别是在精准诊断和精准治疗方面，强调了二代测序技术（NGS）在监测微小残留病（MRD）中的应用。他指出，利用NGS监测MRD有助于更合理地分层治疗，对于预后良好的患者减少化疗强度，对于高危患者则探索免疫治疗和靶向药物的结合使用。同时，他提到了在急性髓系白血病治疗上的挑战及个体化治疗策略的探索，以及抗体细胞治疗在血液肿瘤治疗中的前景。

王小晨（CAR-T细胞疗法研发）：

王总分享了其公司（邦耀生物）在细胞治疗和基因治疗领域的管线，包括已完成临床一期、即将进入临床二期的非病毒整合的CD19 CAR-T产品，以及通用型CAR-T平台的研发。他强调了这些疗法在自身免疫性疾病治疗上的突破，如通过B细胞的耗竭与重建机制改善患者症状，以及公司正致力于推动这些疗法进入临床研究阶段。

问题2：

CAR-T细胞疗法面临的挑战与解决策略

徐晓军：认为CAR-T治疗的主要挑战在于平衡疗效与毒副作用，特别是单靶点CAR-T的复发率问题，强调需要通过更合理的设计来提高疗效和减少复发。他还提到了双靶点抗体在提高疗效方面的潜力，以及如何通过监测MRD来指导是否需要进行移植治疗。

王小晨：从研发角度，指出降低毒副作用和提高疗效是关键，强调通过非病毒整合技术减少CAR-T疗法的潜在风险，以及利用生物标志物如MRD来优化治疗决策，提高药物开发的效率和安全性。

问题3：

MRD作为替代终点指标的应用与价值

两位专家均认为，MRD作为临床研究的替代终点具有重要意义，可以加速药物开发进程。徐主任强调MRD监测在疾病监测、预后判断上的价值，认为其对于治疗效果的快速评价极为重要，有助于药物的快速转化。王总则从企业研发视角出发，指出MRD的监测能更早反映治疗效果，支持药物的快速审批，强调与临床专家合作，将MRD监测纳入临床试验设计中，以推动新疗法的快速发展。