TRG035：从实验室到临床的牙齿再生奇迹

前言

前不久，先天性无牙患者的牙再生齿再生治疗药物“TRG035”临床试验即将正式启动的消息如台风过境般呼啸着刮遍了整个医疗界。

如果将古埃及（约公元前3000年）那具使用假牙的木乃伊视作口腔医学的起点，那么迄今为止，在口腔医学那长逾5000年的历史中，“TRG035”还是第一款能真正促使牙齿再生的药物。

梦的第一锹土，是随着团队核心高桥胜博士那个“想让患者长出新牙齿”的小理想铲下的。想的第一块砖，则是大阪北野病院的研究团队在2007年的一天，发现当小鼠的USAG-1基因表达减少时，它们会长出额外的牙齿。

由此，研究团队才真正从梦想走向了现实，开始探索如何通过抗体中和USAG-1蛋白来促进牙齿再生。2018年，日本医药研究开发机构（AMED）提供了关键的资金支持，牙齿再生药物开发项目启动了。

研究团队深谙巧妇难为无米之炊，在2020年又成立了一家初创公司Toregem Biopharma专门负责这款新药的商业化开发，随后还与药明生物（WuXi Biologics）签署了战略合作协议，以确保TRG035在进入市场前的每一个环节都能得到充分的支持和资源。

一道波纹会诱导另一道波纹。2021年，研究团队宣称发现了一种可以中和USAG-1蛋白的单克隆抗体，该抗体在小鼠和雪貂中成功引发了牙齿再生！这一关键突破让“TRG035”改变了人类牙科医学的潜力。

今年9月，“TRG035”将会正式进入一期临床试验，真刀真枪地用人体的反应来评估它的安全性和牙齿再生能力。

虽然离临床试验还有月余，但我们已经忍不住设想——如果“TRG035”在人体试验中证明安全有效，那不仅先天性牙齿缺失问题有望解决，当下使用假牙、植牙技术的缺齿成年人也有了新的选项。

让我们一起见证这一场医学突破的狂欢究竟如何大宴宾众吧！

以下：

背景与研究灵感

TRG035的发现源于对子宫致敏相关基因-1（Uterine sensitization–associated gene-1下文简称USAG-1）的深入研究。USAG-1是骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein下文简称BMP）和Wnt/β-catenin信号通路（Wingless-type MMTV integration site family member下文简称Wnt信号通路）的拮抗剂。

考虑到BMP是一种在骨骼和软骨的发育、修复和再生过程中起关键作用的蛋白质；Wnt信号通路既对于多余牙齿的形成起重要作用，也是药物开发的重要靶点。且USAG-1是一种可拮抗BMP和Wnt信号通路的双功能蛋白。

因此，研究人员推测：通过抑制USAG-1可以增强BMP和Wnt信号通路，从而促进牙齿再生。

最初，研究人员只了解到“牙齿的从头形成可能受单个候选基因的调节”但并不清楚USAG-1在各种类型的先天性牙齿发育不全中的参与作用如何，因此他们做了一个假设：抑制USAG-1的活性，或许可以通过促进BMP和Wnt信号通路，诱导新牙齿的生长。

随后，在小鼠模型上使用的USAG-1单克隆抗体实验证明了研究人员的猜想。他们惊喜地发现，通过 USAG-1 敲除或抗 USAG-1 抗体给药来阻断 USAG-1 功能可以缓解小鼠中由各种遗传异常引起的先天性牙齿发育不全。也就是说，抗USAG-1 抗体给药是牙齿再生治疗的一种有前途的方法。

药物技术分析

TRG035是一种针对USAG-1蛋白的单克隆抗体。研究人员在开发TRG035时，首先筛选了多种单克隆抗体，结果发现在小鼠试验中一些抗体会导致小鼠出生率和存活率较低。最终，他们找到了最能特异性阻断USAG-1活性还不影响生长的抗体TRG035。

研究人员发现，仅通过一次给药注射TRG035，就可以成功诱导小鼠的一整颗新牙齿的生长。且这些新生牙齿不仅在形态上与正常牙齿相似，功能上也完全正常。

图源：Kyoto University

因此，研究员们又在与人类的牙齿结构相似的双齿动物雪貂身上进行了实验——为既有乳牙又有恒牙的雪貂进行了全身给药抗体TRG035。观察到上颌切牙（如第三牙列）中出现多余牙齿形成，多生牙齿的形状与通常的恒切牙相似，位于恒牙的舌侧，而较短的牙根似乎也正在生长。研究表明，TRG035可以在雪貂中有效促进牙齿再生，进一步验证了其在更高等动物中的潜力。

图源：Anti–USAG-1 therapy for tooth regeneration through enhanced BMP signaling

早期的动物试验结果表明，TRG035具有良好的安全性和有效性。在小鼠和雪貂模型中，TRG035不仅有效促进了牙齿再生，而且未观察到明显的副作用。这些初步的安全性和有效性验证，为后续的人体临床试验奠定了基础。

临床试验

TRG035的一期临床试验计划于2024年9月开始。试验将涵盖 30 名年龄在 30-64 岁之间的男性参与者，要求至少有一颗牙齿缺失。这些参与者将在 11 个月的时间内接受静脉注射TRG035，以评估该药物在促进牙齿再生方面的安全性和有效性。

第一阶段人体试验将在大阪北野医院进行，由 高桥胜（Katsu Takahashi ）博士领导。这是TRG035开发途中的一个重要里程碑——从成功的动物研究过渡到人体测试。这也是验证该药物在人体中有效性的关键一步，如果成功的话，将为后续试验阶段铺平道路。

TRG035第二阶段临床试验，计划招募100至300名患有牙齿再生需求的患者。该阶段将进一步评估药物的疗效和安全性，并通过随机对照试验方法验证药物在特定患者群体中的效果；第三阶段临床试验则将涵盖更大规模的患者群体（300至3000人），并在多个国家和地区进行。此阶段的试验将着重于药物的长期疗效和安全性，以及与现有治疗方法的对比分析。

发展前景

对于牙缺失问题，传统的治疗方法包括使用假牙、牙桥和牙种植体。虽然现代牙科植入物是一项已有40年历史的技术，也能恢复部分牙齿功能，但无论如何也不能再生天然牙齿结构，还可能为患者带来一些不适或并发症。

相比之下，TRG035能帮助患者重新拥有原生牙这一功效，属实具有更大的优势。天然的牙齿会为患者提供更持久和自然的缺牙治疗方案，可以减少长期的医疗成本和患者的痛苦。

通过再生的天然牙齿，患者将能获得比传统治疗方法更自然的咀嚼功能和美观效果，减少了使用假牙或牙桥带来的不便和不适。此外，天然牙齿再生还可能降低与牙种植体相关的骨吸收和牙龈疾病的风险，从而提高患者的口腔健康和生活质量。

TRG035的市场潜力还是相当乐观的，因为随着全球人口老龄化，牙缺失问题也越发严重，TRG035不仅能满足大量牙齿缺失患者的需求，还有望引发显著的经济效益。

当前关于齿再生的研究除了TRG035外，还有柏林工业大学的研究员们正致力于研究通过培育的牙胚植入颌骨来诱导颌骨进行自然的牙齿生长以达到再生牙齿的目标。不过这一方法目前还止于体外研究，尚还有很长的路要走。

结语

使用基于细胞的组织工程的治疗方法的开发在主流再生医学中很常见。但针对牙缺失问题，尽管在使用组织工程技术进行牙齿再生领域已经进行了广泛的研究，但由于成本和安全性问题，可用的疗法都没有临床适用。

使用TRG035针对 USAG-1 的无细胞分子治疗在治疗各种先天性牙齿缺失和第三牙列诱导方面是非常有效的新方法。

TRG035这种创新将推动牙科医疗从修复性治疗向再生性治疗转变，或许将会开启一个新的牙科医学时代。

 参考文献：1.Murashima-Suginami A, Kiso H, Tokita Y, et al. Anti–USAG-1 therapy for tooth regeneration through enhanced BMP signaling. Sci Adv. 2021;7(7):eabf1798.2.Murashima-Suginami, K. Takahashi, T. Kawabata, T. Sakata, H. Tsukamoto, M. Sugai, M. Yanagita, A. Shimizu, T. Sakurai, H. C. Slavkin, K. Bessho, Rudiment incisors survive and erupt as supernumerary teeth as a result of USAG-1 abrogation. Biochem. Bioph. Res. Commun.359, 549–555 (2007).3.Murashima-Suginami, K. Takahashi, T. Sakata, H. Tsukamoto, M. Sugai, M. Yanagita, A. Shimizu, T. Sakurai, H. C. Slavkin, K. Bessho, Enhanced BMP signaling results in supernumerary tooth formation in USAG-1 deficient mouse. Biochem. Biophys. Res. Commun.369, 1012–1016 (2008).4.Saito, K. Takahashi, B. Huang, M. Asahara, H. Kiso, Y. Togo, H. Tsukamoto, S. Mishima, M. Nagata, M. Iida, Y. Tokita, M. Asai, A. Shimizu, T. Komori, H. Harada, M. MacDougall, M. Sugai, K. Bessho, Loss of stemness, EMT, and supernumerary tooth formation in Cebpb−/-Runx2+/−murine incisors. Sci. Rep. 8, 5169 (2018).5.D. Klein, G. Minowada, R. Peterkova, A. Kangas, B. D. Yu, H. Lesot, M. Peterka, J. Jernvall, G. R. Martin, Sprouty genes control diastema tooth development via bidirectional antagonism of epithelial-mesenchymal FGF signaling. Dev. Cell11, 181–190 (2006).6.Nakamura, S. de Vega, S. Fukumoto, L. Jimenez, F. Unda, Y. Yamada, Transcription factor epiprofin is essential for tooth morphogenesis by regulating epithelial cell fate and tooth number. J. Biol. Chem.283, 4825–4833 (2008).7.Ahn, B. W. Sanderson, O. D. Klein, R. Krumlauf, Inhibition of Wnt signaling by Wise (Sostdc1) and negative feedback from Shh controls tooth number and patterning. Development137, 3221–3231 (2010).8.Kiso, K. Takahashi, K. Saito, Y. Togo, H. Tsukamoto, B. Huang, M. Sugai, A. Shimizu, Y. Tabata, A. N. Economides, H. C. Slavkin, K. Bessho, Interactions between BMP-7 and USAG-1 (uterine sensitization-associated gene-1) regulate supernumerary organ formations. PLOS ONE9, e96938 (2014).9.Kassai, P. Munne, Y. Hotta, E. Penttilä, K. Kavanagh, N. Ohbayashi, S. Takada, I. Thesleff, J. Jernvall, N. Itoh, Regulation of mammalian tooth cusp patterning by ectodin. Science309, 2067–2070 (2005).10.Järvinen, I. Salazar-Ciudad, W. Birchmeier, M. M. Taketo, J. Jernvall, I. Thesleff, Continuous tooth generation in mouse is induced by activated epithelial Wnt/beta-catenin signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.103, 18627–18632 (2006).11.Ohazama, S. A. C. Modino, I. Miletich, P. T. Sharpe, Stem-cell-based tissue engineering of murine teeth. J. Dent. Res.83, 518–522 (2004).12.Nakao, R. Morita, Y. Saji, K. Ishida, Y. Tomita, M. Ogawa, M. Saitoh, Y. Tomooka, T. Tsuji, The development of a bioengineered organ germ method. Nat. Methods4, 227–230 (2007).

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