拥抱第三次制药浪潮，打造前沿技术的头部战场

小核酸这座金矿并非“任人开采”，想要站稳脚跟，成为真正领先全球的赛道，仍有尚多“大山”需要翻越。

小核酸药物正在成为MNC在中国挖掘的新“金矿”。

今年以来，小核酸领域内频现大额交易出海。先是瑞博生物与勃林格殷格翰达成20亿美元合作，共同开发NASH/MASH小核酸疗法；接着诺华斥资42亿美元引进舶望制药多款心血管siRNA药物。

与此前的ADC出海潮相比，近来小核酸药物的总成交金额明显更高，而且被MNC“看中”的药企也更加年轻。经过一系列连续License-out交易，中国创新药企已经站上全球药物研发的潮头。

小核酸药物并非新生事物，早在疫情之前它就是MNC布局的核心方向。虽然，与全球相比，我国小核酸药物的开发仍处于发展初期，如今随着两起重磅并购交易的落地，本土小核酸药物正冲向到创新药核心战场，而中国药企也不再只是全球药物研发的“配角”与追随者。

在本土医药行业的不断演进中，小核酸药物以其独特的作用机制和治疗潜力，逐渐显露头角并有希望成为引领新兴疗法的潜力股。6月13日，由思拓凡Cytiva主办、E药经理人承办的非“凡”小核酸创新论坛，让行业内外的目光再度聚焦于这一领域。

在论坛上，参会嘉宾指出，在国内，核酸制药产业用“中国速度”迅速达成了上下游原辅料、研发/生产工艺、化学修饰、递送技术等领域的积累，核酸药物未来的潜力与市场空间巨大。2023年开始，国内小核酸药物发展进入快车道，目前已有30余款小核酸药物研发进入临床研究阶段。但与此同时，整个行业必须解决的递送、转化及产品的商业化、出海等难题仍然存在。

于论坛举办期间，“非凡小核酸创新领袖联盟”正式成立，“小核酸市场存在诸多行业挑战，例如小核酸药物的化学修饰、递送技术、工艺开发、商业化生产等环节仍需进一步改进和完善；作为一种新兴的治疗方法，其安全性和有效性需要得到充分的验证，这也增加了其上市的难度；另外对企业非常重要的一点是，小核酸药物生产成本高昂，可能影响其在广泛患者群体中的可及性，需要探索降低成本的策略。”谈及推动“非凡小核酸创新领袖联盟”成立的初衷，思拓凡大中华区高级市场总监陆弢表示。

Cytiva作为小核酸生产领域的先行者，在拥有四十年核酸合成经验的基础上，看到了中国小核酸行业的机遇和挑战并存，“‘非凡小核酸创新领袖联盟’成立的初衷旨在搭建一个专业可持续的洞察和经验交流互鉴平台,促进小核酸创新技术进度，推动Biotech与资本、大药厂BD的对接交流，为创新者提供融资机会，构建与政府交流平台，为政策制订建言，推动政策落实，从而促进整个小核酸创新生态更好的发展。”

“第三次浪潮”的二次进化

小核酸药物的发展，足可以用“十年饮冰，难凉热血”形容。

19世纪以来，全球的生物制药工业经历了小分子药物和蛋白类药物两大浪潮，但二者的研发受到靶点可成药性的限制，开发难度不断增加。小核酸药物的发现为业界带来了曙光，由于其作用于基因转录和翻译过程，因此小核酸药物可从根源上调控致病基因的表达，解决某些疾病的蛋白靶点难以成药的问题。这也是为何小核酸药物成为被公认的“第三次制药浪潮”。

虽然小核酸药物真正上市的时间较晚，但是从科研的阶段来看，小核酸药物是比当下火热的PD1抗体更早发现的划时代、诺贝尔奖级别的治疗手段。

行业曾经历两次泡沫破灭的低谷，在不断推进临床试验的同时，也曾曝出严重的安全性事件，彼时RNAi效应遭到了有效性和安全性双重质疑。不仅如此，2003年Fomivirsen因销售额过低退市，随后ASO药物III期临床接连失败后，多家大药企放弃并出售小核酸开发的平台。

临床的失败和市场的遇冷让小核酸药物的天然缺陷浮出水面：核苷酸分子链条稳定性差，半衰期较短，容易发生降解；同时靶标性差，可能会出现脱靶问题。而困境之中也蕴含着生机，小核酸药物发展历程中划时代的两大技术——化学修饰和递送技术的出现，让行业重回正轨，进入快速发展的新篇章。

有了化学修饰和递送系统两大武器后，小核酸药物发展迅速，目前全球已获批上市的小核酸药物共有16款，包括5款siRNA药物、9款ASO和2款核酸适配体。

尽管国内外核酸药物产业如火如荼，呈爆发之势，核酸药物产业仍存在亟待解决的技术壁垒，其细胞摄取效率低、内吞体逃逸难等缺陷都限制了核酸药物作为一种新的治疗模式的有效性。

“我们目前在CMC遇到的些挑战，包括杂质率的把控、工艺放大等，这就需要企业把每一步的原材料利用程度变得更高。”锐正基因共同创始人陶佳林表示，小核酸药物所需的寡核苷酸原料的生产采用固相合成技术，对工艺开发、放大和质量控制具有很高的壁垒。前期投资包括寡核苷酸原料固相合成设备和清洁环境，必须符合GMP要求。随着市场需求的不断增加，及时供货也成为产品开发和商业化的重要挑战。

另外，作为新兴赛道，“摸着石头过河”的本土药企们也面临着经验上的缺乏。“小核酸作为全球的新赛道，我们在与整个产业沟通的过程中，发现不仅在中国，全球的从业者们同样存在很多痛点。比如说经验的缺乏，作为全新的赛道，在放大、生产质量控制以及将来的成药性上，都面临很多技术以及商业化方面的经验挑战；其次，作为新兴赛道，通常会有非常明显的人才的匮乏。这种匮乏不仅体现在研发、技术层面，也体现在商业化等层面。”Cytiva基因药物大中华区总经理袁铭表示。

打破桎梏，成就世界“头部战场”

从医药产业逻辑出发，穿透蛋白质表象的小核酸药物无疑是一次技术飞跃，如果这项技术成熟，那么极有可能突破现阶段的人类医疗极限。小核酸药物大概率会是下一座待开采的金矿，或将诞生药王级重磅产品。

相较于传统药物，小核酸药物具有靶点筛选快、研发成功率高、治疗领域广、药效长、耐药率低等优点，如今在遗传性疾病和罕见病领域已经表现出显著应用效果。

与全球相比，我国的小核酸药物开发处于发展初期，中国企业从2007年开始入局，主要处于临床和临床前研究阶段。据Insight数据库统计，我国目前开展的小核酸药物研发项目共35项，ASO药物20项，siRNA项目15项。

但随着越来越多企业的入局，诸多优势逐渐显现，小核酸药物潜力将有望被全面激发，行业迎来快速发展期，推动更多高质量企业走出海外。目前，越来越多的本土小核酸药物研发企业通过与国际生物制药巨头合作加速“出海”进度。

“今年发生在中国药企两笔重大的BD表明，一方面说明小核酸产业已经开始进入了相对成熟的时期，另一方面表明中国Biotech所做的工作越来越多的得到了全球MNC的认可。比如上边谈到的CMC挑战，瑞博生物实际上在小核酸药物CMC开发上已经有了多年的沉淀，最近两年连续4个品种通过欧盟QP认证，支持在欧盟2期临床研究，为小核酸药物出海奠定了坚实基础。”在瑞博生物高级副总经理、CSO高山看来，当下本土的小核酸领域已经处在爆发前夕。

对于前景极大的小核酸药物市场，一批致力于小核酸药物开发的生物技术公司如圣诺医药拥和瑞博生物在该领域有了超过15年的深耕，圣诺有自研递送系统——多肽纳米颗粒，同时公司也有多款siRNA药物进入临床；瑞博更是开启中国小核酸临床研发的先河，在亚洲范围内率先将基于GalNAc的siRNA药物推进临床开发阶段，更有多款产品进入临床2，3期研究，在肝外靶向也有全球领先的技术；一批近几年涌现的如舶望制药也均在小核酸药物领域也有了较深积累；中美瑞康的临床也已获FDA批准启动。

除这些企业外，君实生物、信达生物、恒瑞医药等头部药企已经抢先布局。去年4月，君实生物开启了一项ANGPTL3 siRNA药物临床，成为率先探索小核酸药物的创新药企。无独有偶，恒瑞医药也在2023年启动了siRNA药物HRS-5635的临床试验。同样看中小核酸药物的还有华东医药和信达生物，它们均与圣因生物达成合作，切入小核酸药物研发领域。

如何打破跟随者的难题，趁着新兴技术的浪潮一举站上全球制药的顶峰？

目前，国外小核酸领域的研发大多集中在罕见病、遗传病等适应症，在乙肝、眼科、神经疾病、癌症、病毒感染、心血管疾病等治疗领域也持续发力。不同的是，我国在研项目中占比最多的是心血管系统疾病，为39%，其次为乙肝、遗传病。

这种差异会不会成为本土小核酸落于人后的障碍？

“首先在递送上可能很多人会纠结能不能实现像GalNAc那么高效，但从市场的角度来说，未必要考虑这些问题。目前在科学层面并没有出现像GalNAc这种高表达和特异性结合的递送系统。但我们可以在在非特异性递送上，通过一些局部给药的方式，比如像CNS领域通过鞘内给药，其实也能实现很好的治疗效果。”思合基因创始人&CEO王海盛认为，小核酸药物的突围要打开思路，突破只追求“科学性”的框架，“药物发现很多时候并不是解决一个单独的科学问题，更多的实际上是在应用层面去满足未满足的临床需求。”

“首先要坚持原始创新。包括技术平台、作用机制上的创新，也包括小核酸领域赋能技术的创新。”中美瑞康首席战略官谢文凯表示，想要在激烈的竞争中突出重围，最重要的一点便是一定要有原始创新，“第二点是要有差异化的布局，考虑到整个行业的发展、未来的竞争格局，在靶点的选择、疾病治疗领域的选择上以及相互竞争的这个形势上，都要进行仔细的考量；第三，眼光要放远一点，不能局限在中国市场。”

正如谢文凯所说，国内患者群体基数较大，未来有一定的发展空间。下一步，该赛道相关企业提高自主创新研发能力是关键，逐步进入差异化和突破性研发阶段，提高核心竞争力。

参考资料：

《国内小核酸企业管线数量TOP15》：https://mp.weixin.qq.com/s/2iFlla8sfQ8Hmqwddi-YWA