做神经科学FIC药，70%的工作都不在“舒适区”

为了拯救“岌岌可危”的新药研发投入回报率，大药企开始将目光从临床开发效率低的肿瘤向其他领域外散，自免、代谢、中枢神经系统疾病（CNS）等逐渐涌现出重磅和颠覆性药物。其中，CNS研发管线数量目前仅次于肿瘤，2023年全球CNS管线数量增长率高于平均水平，阿尔茨海默病、帕金森病是其中的研发热点。与此同时，Biotech对CNS研发管线贡献占比越来越大，下一个CNS领域的重磅炸弹，或即将出自这一阵营。

生物医学背景出身，又从技术研发转向药研项目管理工作，深耕CNS领域多年的章志宏，看到CNS领域涌现出了越来越多的机遇与活力，“许多CNS专业人才正在回归”；但与此同时，他仍深知CNS疾病是新药研发和获批最具挑战性的领域之一，中国CNS药研创新亟需肿瘤药物研发类似的项目积累与沉淀，也亟需提升临床试验效率。章志宏感叹道：“在CNS创新药企担任COO，70%的工作都不在你的舒适区，你必须不断学习，打造能贯通全链条的能力。”

Q=E药经理人&猎药人俱乐部

A=博芮健首席运营官、研发总监 章志宏博士

Q：简要介绍一下您的从业经历。

A：硕博期间，我的研究课题是中枢神经系统疾病的发病机制，2012年博士毕业后，我先到创新药公司从事肿瘤项目的临床前研究管理工作，基于VIC的模式和团队一起快速推进项目。2015年加入博芮健，又回归到了CNS这个赛道。当时，我深刻感受到CNS还有极大的临床需求未被满足，至今也是。不同于肿瘤药，CNS药物还有诸多全新机制、靶点亟待探索，我又想在自己更为熟悉、擅长的领域，打造真正的FIC新药。

加入博芮健后，我所覆盖的工作内容也从IND阶段的项目管理，向前延伸到PCC阶段临床前候选药物的筛选优化，向后延伸至早期临床方案设计并进一步向POC概念验证阶段推进。

Q：博芮健目前正在开展的重点临床试验项目有哪些？

A：目前，我们的产品管线覆盖中枢神经系统领域的诊断方法和创新药开发，包括处于临床阶段全新机制靶点的小分子口服创新药、临床前阶段的小分子药物，以及PET-CT诊断试剂，适应症包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）等多种神经退行性疾病。

为什么要进行诊断和药物双线布局？事实上，很多神经系统疾病都具备较长的疾病周期，好的诊断方法能帮助患者及早发现、及早干预。例如，帕金森病在诊疗需求上还有很多空白，对此，我们开发了PET tracer项目，针对帕金森病的关键病理指标α-synuclein进行PET-CT成像，我们的临床进度全球领先，有望成为全球首款可应用的αSyn诊断用途核药。若成功上市，这一产品可作为临床诊断的客观指标金标准，改善漏诊误诊问题，并作为一把“尺子”进行用药干预后的效果评估，大大加速Disease-modifying药物的开发进程——这在阿尔茨海默病领域已经取得了重大的突破，近期上市的针对Aβ的抗体药物都广泛使用了相应的PET tracer来开展临床试验的患者筛选和药效评估。

此外，该示踪剂还可以用于同样由αSyn病理改变引起的路易小体型痴呆（DLB）、多系统萎缩（MSA）等适应症，连同上述的帕金森病（PD）一起同步展开研究者发起的临床研究（IIT）。

另一边，我们布局创新药的核心逻辑是，抓住一系列神经退行性疾病发病过程中的主要矛盾，同时从多个通路去干预、修饰，一方面从病理学角度减少具有神经毒性的核心病理改变积累，另一方面从病理生理学角度进行神经调节，维持更完整的神经系统连接，从而真正让患者在治疗中取得临床获益（Clinical Benefit）。

Q：博芮健在临床方案设计上会考虑哪些关键因素？

A：我们的目标一开始就是做创新机制和靶点，而不是Fast-follow，所以每一步都相当于“摸着石头过河”。临床前和早期临床阶段，如同一个不断“埋雷”和“排雷”的过程，我们会先对机制靶点建立底层逻辑上的深厚认知，同时让医学团队尽早介入。

当目标锁定成为领域“开拓者”后，我们做了大量的前期技术储备工作。可以说，每一个被探索的机制靶点背后，都有我们团队深厚的生物学基础作支撑，再基于此，我们又继续针对性地开发出了第一代、第二代药物结构。

进入临床前及概念验证过程后，我们又设计了大量的生物标志物（Biomarker），去评估靶点相互作用及早期临床的药效作用。设计Biomarker，其实是整个CNS领域需要向肿瘤药物研发领域“取经”的地方。

近3年时间，我们研发团队致力于Biomarker的设计开发，解决“Biomarker与临床对应性如何”等问题，并和现行临床广泛使用标志物做对比，证实在有相似准确性的基础上有望更好地筛选早期的患者，这些工作可以加速我们后续临床试验的开发。

我们开发了一系列的检测手段，保证早期生物学验证的基础可以充分应用到临床，比如治疗CNS疾病的靶点在脑内，在老鼠模型上我们可以便捷地取样脑组织进行检测，到了猴子等灵长类动物模型可能就需要通过检测脑脊液（CSF）来进行验证，而进入临床阶段考虑到腰穿采样的可及性问题，又要再进一步优化开发更为灵敏的外周血分析方法，每一步都需要做好对比验证。

目前CNS领域的药物开发正在经历十多年前肿瘤药开发的临床和监管双重洗礼，例如自2018年FDA发布阿尔茨海默病的指南更新，再到Aβ抗体药物获批后最近发布的指南再次更新的草案，都把如何结合主观量表和客观指标评估药物治疗效果，以及如何利用Biomarker等手段来筛选患者作为未来临床开发和监管审评的重心。

Q：您如何评价中国创新药企的临床试验综合能力？提升的建议是什么？

A：近几年，中国创新药企的临床试验综合能力已快速建立起了一定优势：临床试验规范度、质量、执行效率可以保证，国内监管机构面对国际领先药物的审评逻辑也越来越和国际接轨。

但就CNS领域而言，国内还并未像肿瘤药研发那样积累下扎实的经验，缺乏充分的项目开发培养和训练，临床设计能力还与国外存在一定差距。从临床执行角度来看，参与者的经验相对不足。更关键的，我们还需要临床前研发团队（尤其是科学家）和临床试验管理团队（尤其是医学）达成更紧密的结合，做到“PCC-POC”全流程认知统一和技术衔接。

Q：对于创新药企而言，如何提高创新药企临床试验效率？

A：人和策略是提升临床效率最关键的两大因素。一定要把握团队组建的节奏和效率，在合适的阶段引入需要的人才，专业的医学/生物学人才应尽早介入临床前候选化合物（PCC）阶段，而一个稳定的运营团队会贯穿临床始终。另外，平衡好全球创新项目的临床开发策略和后续BD规划布局也至关重要。

Q：您认为，COO需要具备哪些“硬核”能力？

A：COO要快速学习和提升很多专业知识以外的能力，解决研发过程中各个环节的问题，比如怎样让一款化合物顺利推进，如何确保合适的管线开发节奏，如何构建诊断和治疗平台，如何将Biomarker应用到治疗开发过程当中，如何建立专利护城河，工业界验证和开发策略规划如何制定，产品迈入临床前期后如何设计规划临床策略，未来如何去对接大型临床试验和技术转移，是否具备贯穿始终的融资工作和BD/合作开发思维……

一名合格的COO不能只考虑科学层面的东西、追求科学的天花板，还必须基于公司内部资源与能力以及工业界的思考标准去“保下限”，合理管理时间、资金，充分考虑公司资源、抗风险能力等现实问题。

当然，要成为一名合格的COO，快速学习能力是基本，责任心和自驱力是关键。

Q：您如何评价目前中国临床CRO的综合能力？

A：运营能力是过硬的，效率也相对较高，但在医学方面的能力还有待提升。如果说CRO公司能有一个比较强大、专注的医学团队，能助力Biotech公司打造合适的早期方案设计、实现整个医学统筹，那么这样的CRO能产生很大的客户粘性，与客户达成更稳定、深入的合作。

Q：博芮健现在有在寻找“接力棒”，或洽谈BD相关的事情吗？

A：有，Biotech做创新药要尽早布局BD已是行业大趋势，First-in-class的项目到了一定阶段License-out或者Co-development是非常合理的实现路径。我们的定位就是一家Biotech，做好自己应该做且擅长做的事情。

早在核心产品早期研发阶段，我们便开始寻找资源更为雄厚的合作伙伴，和他们一起共同谈论CNS创新管线的未来。我们需要这样的“接力棒”，比如我们的诊断业务主要涉及核药产品，越将产品往后期推，必然牵扯到核药生产、CMC工艺优化、上市后药房供应等诸多问题，这些在全球只有少部分打通全产业链的公司能解决，所以现阶段我们已经在和国内外头部药企进行沟通。

Q：您预判未来3-5年，中国创新药的COO职业生态、CNS研发人才会发生哪些改变？

A：整体来看，COO将会在更为细分的疾病研究领域，获得更丰富、多元化的机会，打造更为充实的项目经验，以及更强化的职业纵深度，还会将管理“触手”愈发往前端的研发环节和后端的商务环节延伸，逐渐有能力去覆盖全链条研发管理流程。

近两年，CNS专业人才都在回归。很多CNS背景出身的医学人才，在前几年遇到肿瘤药研发风口时都投身于肿瘤项目开发，因为鲜有CNS项目给他们做，但近些年一个明显的趋势是，这些人才开始逐渐回归到了各自擅长、专业的领域，期待未来CNS领域中国创新药能真正地在靶点机制上走在全球前列。

章志宏

博芮健首席运营官、研发总监

章志宏博士研究方向为多种CNS疾病的发病机制，具有包括Alzheimer、Parkinson等CNS疾病十年以上创新药研发项目管理工作经验。

专注于First-in-class药物早期研发和中美双报策略的制定和执行，顺利推进两个创新药项目从PCC到IND阶段，并参与早期临床方案制定。