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机构：国信证券
研究员：张佳博/陈益凌/陈曦炳
2024 年9 月8 日，HARMONi-2 临床数据在WCLC 年会上发布，康方生物的PD-1xVEGF 双抗依沃西在PD-L1(+)NSCLC 1L 适应症头对头K 药达到PFS 主要临床终点。
国信医药观点：
1）在一线肺癌适应症中，依沃西头对头K 药达到显著的PFS 优效，并在几乎所有亚组中均达到强阳性，且安全性良好，表明依沃西已经充分展示出了下一代免疫基石药物的潜质；2）HARMONi-2 临床入组患者具备代表性，对照组K 药的数据与其历史数据具备可比性。依沃西在临床上表现出区别于PD1 单抗与抗VEGF 药物联用的有效性与安全性数据，依沃西对比K 药获得的PFS 优势将有望转化成OS 优势；
3）基于优异的国内临床数据，康方生物的合作伙伴Summit 已在海外开启HARMONi（EGFRm NSCLC 2L）和HARMONi-3（sqNSCLC 1L）两项全球多中心3 期临床，并计划在2025 年开启第三个3 期临床HARMONi-7（PD-L1TPS≥50% NSCLC 1L），进一步实现依沃西在全球的商业化价值；4）依沃西已在国内获批EGFRm NSCLC 2L 适应症，并将参与年底的医保谈判；PD-L1(+) NSCLC 1L 适应症的上市申请已获CDE 受理。依沃西深耕肺癌的多项细分适应症，并且继续拓展其他瘤种。
投资建议：康方生物的依沃西持续验证FIC & BIC 潜力，公司与Summit 合作持续推进全球的临床。卡度尼利与依沃西已经成功实现了国内的商业化，有望成为重磅品种。公司在研管线丰富，双抗、ADC、单抗等不同分子形态已形成梯队。我们维持公司的盈利预测，预计公司2024-26 年的营收为25.54/42.03/64.36亿元，同比增长-43.6%/64.6%/53.1%，归母净利润为-3.34/3.19/14.00 亿元，维持“优于大市”评级。
评论：
依沃西在PD-L1(+) NSCLC 1L 适应症头对头K 药取得PFS 强阳性结果在北京时间9 月8 日晚间举行的WCLC 2024 全体会议上，康方生物的依沃西（AK112）头对头帕博利珠单抗（K 药）一线治疗PD-L1(+) NSCLC 的中国ph3 注册临床（HARMONi-2/AK112-303）试验结果进行了口头报告。
结果表明，依沃西达到了临床有效性主要终点：mPFS 为11.14 vs 5.82 个月，HR=0.51，p<0.0001，证明了依沃西相比K 药而言取得了具有临床意义的、统计学显著的PFS 获益。亚组分析显示，在几乎所有亚组中，依沃西相比K 药而言都能带来与整体人群相似且显著的PFS 获益，无论患者PD-L1 表达水平（1-49%或≥50%）、组织学类型（鳞癌或非鳞癌）、基线状态（年龄、性别、吸烟史、身体状况）、疾病转移情况（是否脑转移、是否肝转移）；同时，依沃西相比K 药而言也能进一步提高ORR、DCR，且DoR 显示持久响应特征。安全性分析显示，依沃西的安全性特征与既往研究相似，耐受性良好；免疫相关不良事件（irAEs）与抗血管相关不良事件均可耐受、可管理，单药治疗导致严重不良事件或停药的比例低于K 药。
进一步的亚组分析表明，依沃西在不同PD-L1 表达水平的患者中对照K 药均获得PFS 获益：在PD-L1 低表达（TPS 1%~49%）的人群中，PFS HR=0.54；在PD-L1 高表达（TPS≥50%）的人群中，PFS HR=0.46；根据历史数据，K 药单药在PD-L1 高表达的人群中的临床获益更为显著，而依沃西在K 药的优势人群（PD-L1高表达）中依然取得了明显的生存期获益。并且，在不同的组织学分型中，依沃西同样表现出一致的获益：在鳞癌（sqNSCLC）中的PFS HR=0.48，在非鳞癌（nsqNSCLC）中的PFS HR=0.54。
在取得优异的有效性数据的同时，依沃西并未出现新的安全性事件。与K 药相比，依沃西的TRAE、Gr≥3 TRAE和sTRAE 比例略高（分别为89.8% vs 81.9%，29.4% vs 15.6%，20.8% vs 16.1%），但是因TRAE 导致的试验终止或死亡数量并未增加（分别为1.5% vs 3.0%，0.5% vs 1.0%）。
因为依沃西具有抗VEGF 活性，使其在鳞癌中的安全性受到市场关注，结果表明，依沃西在鳞癌患者中的安全性与K 药类似：TRAE、Gr≥3 TRAE、sTRAE、因TRAE 导致的试验终止或死亡比例分别为85.6% vs 80.2%，22.2% vs 18.7%，18.9% vs 18.7%，2.2% vs 3.3%，0% vs 1.1%。值得注意的是，依沃西入组的鳞癌患者中，有72.2%的患者为中央型，10.0%的患者肿瘤存在空洞、坏死，6.7%的患者肿瘤包裹大血管。试验结果表明，在传统抗VEGF 治疗禁忌的患者中，依沃西同样展现出良好的安全性。
在另外两类受到关注的安全性数据中，依沃西表现依然良好。在免疫相关的不良反应（irAE）中，依沃西vs K 药的irAE、Gr≥3 irAE 和严重的irAE 比例分别为29.9% vs 28.1%，7.1% vs 8.0%和5.6% vs 11.1%；两组患者均未出现因irAE 死亡的事件，且仅在K 药组出现5 名（2.5%）因irAE 终止治疗的患者。另一方面，依沃西相比K 药出现更多的可能的VEGF 相关AE（47.7% vs 21.1%），以及3 级以上的可能的VEGF 相关AE（10.2% vs 1.0%）；但所有患者均未出现4/5 级VEGF 相关不良反应，且这些VEGF 相关的不良反应多为蛋白尿（31.5%）、高血压（15.7%）、出血（14.7%）等。
K 药±含铂双药化疗是驱动基因阴性NSCLC 患者的一线标准治疗驱动基因阴性的NSCLC 是肺癌中占比最高的细分适应症，约占中国NSCLC 患者的50%（在美国的占比更高），也是K 药最为核心的适应症。驱动基因阴性的NSCLC 可以根据PD-L1 的表达量进一步划分为PD-L1 阴性（TPS＜1%）、PD-L1 低表达（TPS 1%~49%）和PD-L1 高表达（TPS≥50%）；并且可以根据组织学类型划分为鳞癌（sqNSCLC）和非鳞癌（nsqNSCLC）。在驱动基因阴性的NSCLC 全人群（All-comers）中，K 药联合含铂双药化疗获批上市，并获指南推荐成为标准治疗；在PD-L1 阳性（TPS≥1%）的NSCLC 人群中，K 药单药获FDA 批准上市；但仅在PD-L1 高表达（TPS≥50%）的NSCLC 人群中，K 药单药获指南推荐成为标准治疗。
一系列的临床试验显示K 药单药为PD-L1 高表达（TPS≥50%）的NSCLC 患者带来显著的临床获益。
KEYNOTE-024 是一项在PD-L1 高表达（TPS≥50%）的NSCLC 患者中，一线使用K 药单药对比含铂双药化疗的全球多中心3 期临床。试验结果显示，K 药组vs 化疗组的mPFS=10.3 vs 6.0 mo（HR=0.50，p＜0.001），mOS=30.0 vs 14.2 mo（HR=0.63，p=0.002），ORR=44.8% vs 27.8%，mDOR= NR vs 6.3 mo。在PD-L1 高表达（TPS≥50%）的NSCLC 患者中，一线使用K 药单药对照含铂双药化疗取得了显著的有效性优势。
KEYNOTE-042 是一项在PD-L1 表达（TPS≥1%）的NSCLC 患者中，一线使用K 药单药对比含铂双药化疗的全球多中心3 期临床。在PD-L1 不同表达水平的患者中（TPS ≥1% / ≥50% / 1%~49%），K 药组vs 化疗组的mPFS 分别为5.4 vs 6.5 / 7.1 vs 6.4 / 未公布mo；K 药组vs 化疗组的mOS 分别为16.7 vs 12.1 / 20.0vs 12.2 / 13.4 vs 12.1 mo。
KEYNOTE-042 China Study 报道了KEYNOTE-042 临床在中国入组的患者数据，在PD-L1 不同表达水平的患者中（TPS ≥1% / ≥50% / 1%~49%），K 药组vs 化疗组的mPFS 分别为6.3 vs 6.7 / 8.3 vs 6.5 / 未公布mo；K 药组vs 化疗组的mOS 分别为20.2 vs 13.5 / 24.5 vs 13.8 / 18.6 vs 10.4 mo。
试验结果表明，K 药单药能够为PD-L1 表达的NSCLC 患者带来获益；并且，K 药在PD-L1 高表达的患者中带来的临床获益好于PD-L1 低表达的患者。
对比KEYNOTE-024、KEYNOTE-042 等临床试验，HARMONi-2 临床的入组患者人群具备代表性。HARMONi-2 入组的人群中，TPS≥50%的患者占比为42%，TPS 1%~49%的患者占比为58%；鳞癌占比为46%，非鳞癌占比为55%，与真实世界的情况较为接近。并且，在试验中作为对照组的K 药的有效性数据与历史数据比较也同样具备可比性。
历史回顾：K 药联合仑伐替尼在PD-L1(+) NSCLC 1L 中未达到主要临床终点K 药在更早之前已经开展了和抗VEGF 药物的联用。LEAP-007 是一项K 药联合仑伐替尼对照K 药联合安慰剂一线治疗PD-L1 表达（TPS≥1%）的NSCLC 患者的全球多中心3 期临床。相比对照组，K 药+仑伐替尼组展示出了PFS（mPFS=6.6 vs 4.2 mo，HR=0.78）和ORR（40.5% vs 27.7%）的优势，但是并未达到OS 临床终点（mOS=14.1 vs 16.4 mo，HR=1.10）。
关于PFS 和ORR 优势无法转化成OS 优势的原因目前并没有结论，试验的研究者对其进行了一定的讨论，可能的原因包括：1）后续的治疗对于OS 产生了影响；2）K 药+仑伐替尼组有更高的TRAE 比例，导致试验暂停或终止的比例更高，影响OS 获益。值得注意的是，类似的现象（PFS 获益无法转化成OS 获益）在贝伐珠单抗的一些临床试验中（贝伐珠单抗+含铂双药化疗vs 含铂双药化疗）同样有报道。对比依沃西在HARMONi-2 临床中展现出来的有效性优势以及安全性数据，我们认为，依沃西展现出的有效性优势更为显著，其为患者带来的获益与PD1 单抗与抗VEGF 药物的联用并不相同，依沃西对比K 药的PFS 优势将有望转化为OS 的优势。
开发进展：依沃西预计将在2025 年开启第三项全球多中心3 期临床依沃西在海外的临床开发由康方生物的合作伙伴Summit 主导，截至目前，依沃西已经开启了两项全球多中心3 期临床，分别是：
1）HARMONi：依沃西联合含铂双药化疗对照安慰剂联合含铂双药化疗治疗EGFR-TKI 经治的EGFRm nsqNSCLC患者；
2）HARMONi-3：依沃西联合含铂双药化疗对照K 药联合含铂双药化疗一线治疗驱动基因阴性的sqNSCLC 患者。
根据Summit 的计划，依沃西将在2025 年开启第三项全球多中心3 期临床：
3）HARMONi-7：依沃西单药对照K 药单药一线治疗驱动基因阴性的PD-L1 高表达（TPS≥50%）的NSCLC 患者。
并且，Summit 还可能探索依沃西在围手术期肺癌中的治疗潜力。除了肺癌适应症，康方生物还披露了多项依沃西在其他瘤种（mCRC、HNSCC、TNBC 等）的2 期临床数据，有望为依沃西在除肺癌外的实体瘤中的探索提供支持。
投资建议：康方生物的依沃西持续验证FIC & BIC 潜力，公司与Summit 合作持续推进全球的临床。卡度尼利与依沃西已经成功实现了国内的商业化，有望成为重磅品种。公司在研管线丰富，双抗、ADC、单抗等不同分子形态已形成梯队。我们维持公司的盈利预测，预计公司2024-26 年的营收为25.54/42.03/64.36亿元，同比增长-43.6%/64.6%/53.1%，归母净利润为-3.34/3.19/14.00 亿元，维持“优于大市”评级。
风险提示
临床数据不及预期的风险、临床进度不及预期的风险、竞争格局加剧的风险。