曾被投资人逼着破产，到股价大涨3000%，这家Biotech凭什么让吉利德花310亿？

仅一款产品，历经两次“向死而生”，这家Biotech凭什么让吉利德愿意花310亿收入囊中？

撰文| Erin

编辑| Kathy

这是一个本来要“死”两次的Biotech奇迹生还的故事。

第一次，CymaBay Therapeutics账上现金不够支撑三个月，管理层已经听天由命，但被如今的CEO带领着拿到了救命的3200万美元融资；

第二次，CymaBay账上2亿美元现金，但因临床失利导致股价下跌，市值不足1亿，CEO被投资人堵在停车场逼迫其破产。

或许是基于对科学研发的坚持，亦或许是对患者的责任，CymaBay不仅历经两次“重生”，市值还在五年间翻三十倍。甚至市场下行周期也未击溃其股价涨势，并且跑赢纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数。

来源丨CymaBay 2023年财报

如今，在CymaBay治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的核心产品seladelpar走到上市的“临门一脚”之际，该公司又被吉利德溢价收购，并保留团队，已成为后者在肝病领域的一把“利剑”。

一场科学研发与“死亡”的对赌

今年3月22日，吉利德宣布完成了对CymaBay的收购，收购价格为每股32.5美元。回顾CymaBay的股价涨跌历史，可以发现，这一价格相较于这家公司在2019年的股价，几乎翻了30倍。

2019年对于CymaBay来说，既是至暗时刻，也是命运的转折点。向左是直接申请破产“死亡”，大家分钱“散伙”；向右也并非是生存，因为那时谁也不知道进一步数据检查意味着生存，还是延迟“死亡”。

彼时，CymaBay宣布公司将终止seladelpar在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）受试者中的IIb期研究，以及在原发性硬化性胆管炎（PSC）受试者中的II期研究。并且该公司还暂停了所有seladelpar在PBC受试者中的研究。

原因是在NASH的IIb期研究中，研究者通过活检发现了肝炎和胆道损伤的安全性风险，考虑到患者安全，该公司决定暂停试验并启动进一步审查和随访。

值得注意的是，seladelpar是CymaBay当时唯一的核心产品。这也就意味着，该公司的研发几乎完全停滞了。

研发上遭遇滑铁卢对于一家Biotech公司来说可以说是“毁灭性”打击，该公司在纳斯达克的股价一夜间蒸发70%，直接跌至1美元，市值仅1亿美元上下，而该公司的现金流在当时仍有2亿美元。

远高出市值水平的现金流量，在二级市场上最大的风险是容易引发激进投资者入局。CymaBay也不例外，一家激进投资机构购入了10%的公司股票，期待该公司破产清算，以快速获得回报。

但CymaBay的CEO Sujal Shah和研发团队并不想因此放弃，破产清算只是最坏打算，他们坚持进行一次调查，以弄清楚到底是什么原因导致的安全性风险。

巨大的利益面前，激进的投资者们显然并不想给他们时间，六位投资者每天轮流给Sujal Shah打电话，并发布公开信呼吁公司解散。甚至有投资者将Sujal Shah围堵在停车场，威胁他宣布公司破产。“这是我职业生涯中最困难的时期。”Sujal Shah在接受外媒采访时表示。

CymaBay对于Sujal Shah来讲其实还具有特殊意义，不仅是Sujal Shah来到制药工业界的第一站，还是他一手“扶持”起来的Biotech公司。

在2013年，该公司面临现金流枯竭困境时，是Sujal Shah担任财务顾问，指导管理层与强生谈判债务问题，并拿到3200万美元融资。在之后的六年时间，Sujal Shah从CFO做到CEO，并带领公司剥离冗余管线，聚焦核心，登陆纳斯达克。

在临床试验突发安全性风险，被迫停滞之时，“我把灵魂都倾注在公司里，一切好像在一瞬间就消失了。”滑铁卢事件、公司董事会和激进投资者等多方的压力都压在Sujal Shah身上，让他彻夜难眠。但他也收到了很多PSC、PBC患者的鼓励，“从来没有比我使用seladelpar时感觉更好，不要放弃。”他回忆道。

患者的鼓励与对科学研发的执着，让Sujal Shah和研发团队顶住压力，在公司无奈要裁员三分之二，并有专家告诉他们可能需要数年时间才能完成调查的情况下，仍组建了专家组，坚持找到安全性风险发生的原因。Sujal Shah和研发团队还将专家组称为“梦之队”。

功夫不负有心人。“梦之队”在短短四个月后，就得出“没有seladelpar引发肝损伤的临床、生化或组织学证据”的初步结论，并在2020年7月，FDA也取消了seladelpar的临床“禁令”。

CymaBay的股价也在这一过程中回归上涨，2020年内最高涨幅为125%，并稳定在5美元/股。

Sujal Shah总结了CymaBay能够成功度过“生存与死亡”难关的经验，他认为，坚守对未满足临床需求的初心是一方面，更重要的是公司团队始终保持积极的态度与监管部门、专家和投资者沟通，即使是逼迫公司申请破产的激进投资者们，在之后也评价Sujal Shah为最适合领导CymaBay的人选。

不过，CymaBay并未恢复seladelpar治疗NASH的研发，而是将重点转向了PSC和PBC领域，因为研发团队发现了seladelpar降低碱性磷酸酶(ALP)的显著作用，ALP则是受到FDA认可的治疗PSC和PBC的替代终点。

吉利德的新“利剑”

值得一提的是，CymaBay被吉利德收购后，将成为吉利德的全资子公司，公司团队也得以保留。

这从侧面证明CymaBay 对科学研发的坚持，是其被吉利德所青睐的特质之一。吉利德所看重的另一原因，则是对核心产品seladelpar在PBC领域治疗前景的认可。

PBC虽然是一种罕见慢性自免疾病，但其在40岁以上女性中的发病率高达千分之一，不仅会导致肝硬化和肝功能衰竭，还会伴随黄疸、高脂血症（高胆固醇血症）、甲状腺功能减退、骨质减少和骨质疏松等多种自免疾病。公开数据显示，PBC是美国和欧盟两地肝移植的六大疾病之一，肝移植后复发率还高达11%～46%，移植后10年患病率为30%。

而目前临床上仅有两款疗法——“老药”熊去氧胆酸和“新药”奥贝胆酸（Ocaliva），前者是一线用药，但约有40%的患者不应答；后者是FDA在2016年批准的FXR激动剂，用于二线治疗。

但在2018年，因具有严重的肝损伤风险，FDA对奥贝胆酸下达了黑框警告，并在2021年永久限制了其在PBC晚期肝硬化患者中的使用。

也就是说，至今都未诞生一款兼具安全、有效的产品“拯救”PBC患者。

就像临床受试者给到CymaBay的肯定，seladelpar是全球进展最快的PPARδ激动剂之一，也是取得安全、有效数据兼备的PBC最具潜力治疗药物。

Seladelpar能够释放出如此大的潜力，CymaBay为其开发设计的精密临床试验功不可没。根据CymaBay官网，围绕seladelpar开展了五项III期临床——RESPONSE、ENHANCE、ASSURE、IDEAL和AFFIRM。

其中，RESPONSE和ENHANCE已经完成，都是针对PBC患者的疗效，前者主要评估seladelpar 10 mg对比一线标准疗法UDCA的疗效，后者是5 mg 和 10 mg的seladelpar对比UDCA的疗效。最终结果证明，seladelpar的抗胆汁淤积和抗炎作用，并确定了10 mg/天的剂量，有可能为患者提供比现有标准疗法更好的疗效和耐受性。同时，试验也表明seladelpar可以降低PBC患者瘙痒的发生率和严重程度。

ASSURE和IDEAL两个试验正在进行中，以评估更加长期的安全性、有效性，以及在中度至重度瘙痒患者中的数据。

AFFIRM则是评估seladelpar对PBC所致代偿性肝硬化患者（通常为晚期肝硬化）临床结果的影响。

不仅如此，CymaBay还开展了额外的安全性研究，并在受试者范围也纳入了在其他公司的临床研究中无效的患者。

两个大规模III期+两个长期临床+一个额外安全性研究，CymaBay的这一系列临床研究显然释放出对奥贝胆酸的“全面围剿”之意，未来的临床结果也将向FDA更加全面得证明seladelpar对前代疗法的替代作用。

如今，基于已经完成的临床试验数据，CymaBay已经向FDA提交了seladelpar的新药申请 (NDA)，用于PBC的二线治疗，并被授予优先审查，处方药使用者付费法案 (PDUFA) 目标行动日期定在今年8月14日。在年初，CymaBay也分别向英国和欧盟的监管机构提交了seladelpar的上市申请，并预计在年底前获批。

CymaBay预测2024-2042年seladelpar销售表现

CymaBay还在与吉利德的沟通中给出了seladelpar明确的销售预期，到2037年将实现23.94亿美元的最高峰值。

而对于吉利德来说，过去几年在抗肿瘤领域的“发散”似乎让行业短暂忘却其“老本行”肝病的优势。如今吉利德斥资43亿美元，强势将全球最具潜力的PBC疗法收入囊中，或许预示其正在回归肝病主线。CymaBay就是吉利德出击的第一把“利剑”。

参考资料：

Timmerman Report《How CymaBay Survived a Safety Scare》；

CymaBay Therapeutics官网；

PharmaVoice《How CymaBay overcame a NASH failure for another shot at liver disease success》