临床试验似乎到了2024年变得更“昂贵”了。

德勤发布的一份报告显示，一款创新药的平均研发成本已经高达22.84亿美元，并且仅临床试验周期（I期到-III期）就为6.74年。尤其是抗肿瘤领域，临床试验时长已经高达11.6年，比其他领域还要再长30%-40%。

由于临床试验设计的复杂性、患者招募的难度等因素影响，临床试验能力的构建对于Biotech公司来说始终是一项挑战，但对于思路迪医药来说似乎更像一则可与行业互鉴的经验。

从全球首款皮下注射PD-L1恩沃利单抗注射液，到减轻癌症患者疼痛的止痛药，再到整个肿瘤慢病化治疗体系，这背后是思路迪在医学、临床运营、注册团队等全方位能力的构建。

在思路迪的临床试验方案设计中，着重会考虑的因素有哪些？肿瘤慢病化治疗与寻常抗肿瘤药物开发在临床试验中有哪些异同？E药经理人、猎药人俱乐部专访了曾在FDA负责审评工作多年的思路迪医药CMO肖申，希望为行业分享思路迪的经验。

Q=E药经理人&猎药人俱乐部

A=思路迪医药首席医学官 肖申博士

Q：请您简要介绍一下自己的从业经历。为何会选择从事临床开发相关的工作？

A：我在1986-1989年就读于上海第二医科大学，也就是现在的上海交大医学院附属仁济医院肾病临床硕士，当时工作内容主要是在临床的各个科室内部轮转，除了肾病外，还包括心血管、消化、血液、内分泌和自身免疫性疾病等，培养临床技能。

毕业以后我就在南京军区总医院的肾科做了6年医生，其中包括住院医生、住院总医生，然后到主治医生，因为我们肾脏科也是全军的肾脏病研究中心，全国各地的患者都到我们医院看病。南到三亚，北至牡丹江，因此积累了丰富的临床经验。

之后考虑到只有在基础研究方面进一步学习，才能真正在肾病职业生涯中得到发展，于是申请了美国西弗吉尼亚大学肾脏生理学和细胞生物学博士。导师曾在哈佛大学从事多年肾脏生理研究，是美国肾脏生理学界有关肾小球微穿刺（micro-puncture）技术的重要开拓者之一。毕业后又在约翰霍普金司大学做了近两年的分子生物学的博士后工作。当时我觉得自己积累了一定的临床经验，结合所学的基础科研能力，从事新药开发可能是最适合我的理想工作。

因此我同时申请了FDA和制药公司，最后为了开阔视野，从多方面了解新药开发的全流程，我选择加入了FDA。在此期间，我还通过了美国的医生资格考试，加上我在国内的临床经验，在做了4年多FDA的糖尿病、减肥、降血脂等代谢性疾病新药方面的非临床的药理、毒理审评后，转到了心血管和肾脏病部门负责新药的临床审评工作，并在此工作了15年。

2021年，我收到之前在FDA工作的同事思路迪的董事长龚兆龙博士邀请，回国加入思路迪，而彼时思路迪正在准备上市，需要有监管经验的人加盟。

Q：此前在FDA工作的经历，为您现在的工作提供了哪些经验支持？

A：思路迪对于肿瘤治疗的理念是肿瘤慢病化概念，意思是患者不仅要活着，还可以保持原有的生活质量。刚加入思路迪时，我作为公司的首席战略官，所以我的职责是帮助公司进行产品线构建和临床策略规划。

而我在FDA工作的20年间，工作范畴包括从临床前的药理、毒理阶段，到临床的各期研发及药品的批准上市，甚至上市后的产品随访，并且主要负责心血管和肾脏方面的慢性病。因此我来到思路迪之后，在FDA的工作经验使我能够为公司的产品线构建和临床策略提供建议。

除此之外，我也希望通过之前在FDA的工作经验帮助思路迪走向国际化，让公司具有全球唯一或是首个优势的产品走向国际，可以在美国、欧洲以及东南亚等多个市场都进行拓展。

Q：什么样的新药临床试验会让您感觉到成就感满满？

A：主要是两方面，一个是思路迪的免疫治疗产品——全球首个皮下注射PD-L1恩沃利单抗注射液。与罗氏正在开发的皮下注射剂型，注射时间需要5分钟相比，恩沃利单抗只需要20-30秒就能注射完成，这是非常令人骄傲的，它证明了思路迪医药的临床开发能力。

另一方面就是公司的肿瘤慢病化治疗布局，不仅仅是PD-L1产品，思路迪还在开发肿瘤疫苗，除了进一步清除肿瘤细胞外，还期待提供减少肿瘤复发和防止肿瘤的括散和转移的功效。

此外，思路迪还在开发两个针对肿瘤患者疼痛管理的止痛药，以尽可能减少患者因吗啡这类成瘾性药物造成的副作用。

总体来看，思路迪的产品线主要围绕“肿瘤慢病化治疗”形成的整体布局，思路迪的愿景是帮助肿瘤患者活得更久更好，而不是针对单一领域来满足市场需求，这是目前思路迪产品管线构建的前提。

Q：在思路迪的临床试验方案设计中，着重会考虑的因素有哪些？为什么？

A：从医学角度来讲，临床终点的设定最首要的就是能够真正反映药物疗效。那么在试验方案设计时的样本量和终点的设定、单臂和对照试验的选择以及双盲和单盲的设计，都要进行详细考量。

从运营方面来讲，在大环境普遍经费紧张的情况下，如何保证前期完整、高效、快速地让临床试验获得监管机构批准，中期按计划推进，最终达到获批上市的目的，每一步细节也都要进行详细考量。

在临床试验开展以后，药物警戒团队如何保证受试者安全，并通过及时反馈来调整整个试验进度，过程当中也有很多工作要做。

在注册方面，并不是及时拿到监管批件就可以了，临床注册团队需要从始至终地跟踪药监政策的变化，既包括国内的政策，也包括ICH指南、FDA指南等全球监管机构的政策。

在思路迪，临床注册部门会随时跟进政策变化，然后结合公司临床研发进度的实际情况进行调整。所以我经常告诉注册团队要不断学习，不断进步来保证从试验开始到结束，全程都能够与监管机构的规则保持平行。

Q：从您的工作实践经验来看，对于提高临床试验效率，您有哪些可以分享的经验？

A：思路迪在做关键临床之前会有一个详细的评估计划，这个计划不仅仅局限在公司内部，有时候还会邀请临床专家进行讨论。

比如我更了解监管的一般规则和全球药物研发方向，但是到了具体的临床设计环节、受试者筛选条件、终点设定等临床细节则需要与临床专家讨论决定。

所以，我的经验是做临床试验时，不能仅仅去完全复制前人成功的试验设计，临床试验成功的前提就是根据自身产品早期试验数据来判断后期临床试验的设计。

Q：从您的经验来看，临床试验能力构建过程中都需要哪些人才？

A：思路迪首先会根据产品来布局，然后再根据外部环境进行调整。因为最终目的是使产品能够迅速得到监管部门的批准，最终送到患者手中。

并且，思路迪的理念是肿瘤慢病化治疗，不通类型的管线集合在一起也需要不断调整策略和人才结构。

比如说，思路迪的第一个产品PD-L1恩沃利单抗是免疫疗法，在临床上就需要与肿瘤免疫领域的专家对接，同时，公司与监管机构对接的注册部门也需要对肿瘤领域的注册更加了解。

而对于公司在研的肿瘤疼痛管理产品来说，产品和注册团队则需要在这一领域进行培养。

同时，思路迪团队还需要持续跟进FDA指南、CDE指南、ICH指南更新，来保证产品顺利推进。

Q：您拥有非常广阔的海外视野，海外临床试验的管理与推进对于中国创新药企而言，是新课题，也是非常关键的课题，在这方面，您有哪些建议？

A：在监管层面，我在FDA工作的最近10年内经常与国内公司打交道，给我最大的感受是，现在国内许多公司对于FDA的审评理念，审评新药背后的逻辑理解的越来越清晰，与FDA的沟通也越来越很顺畅。

在临床执行过程中，中国与美国的环境虽然存在一些差异，但是在最近五年，中国的临床PI，尤其是肿瘤领域的医生，经验十分丰富，我认为在能力方面已经与国外几乎没有差异，甚至积累了更多的临床经验。从最初的跟随加入国际临床多中心试验到近期的领导国际多中心试验。

唯一的区别就是中国的临床PI，个人管理的项目比较多，这一点在国外PI身上很罕见。

Q：您如何评价目前中国临床CRO的综合能力？与跨国企业相比，中国本土CRO的优劣势如何描述？

A：在思路迪，虽然公司设置了临床运营团队，但是在精力有限的情况下，还是需要通过外部合作来帮助临床推进。

在运营方面，我认为国内的CRO公司与跨国公司并没有明显区别，而且国内CRO公司沟通更方便，他们可以做到24小时“随叫随到”。

当然，在理论设计方面，刚起步的Biotech公司往往缺少强大的医学和注册团队、海外运营团队，此时，跨国CRO公司由于经验更丰富、视野更广阔，相对于国内CRO公司来说也展现了更强的能力。

Q：就目前国内环境来说，首席医学官、临床运营负责人等人才曾经一度被认为是千万元难求，您认为是否如何？造成此种情况的原因，您认为是什么？

A：我认为国内医药行业发展经历了几个阶段：二十几年前，行业主要以原料药和仿制药为主，拥有CMC能力的人才最为稀缺；到了2010年左右，中国创新药刚刚起步，这一阶段和动物实验相关的药理、毒理人才很热。在这两个阶段，我们做临床开发的人可能都找不到工作。而到了现今阶段，国内医药行业开始走高质量发展路线，新药研发项目层出不穷。特别是临床研发又特别昂贵，一旦设计的不合理，处理不当，对公司的经营影响会特别大，因而当今显得特别重要。

所以都是一个阶段接着一个阶段，可能再过几年，当国内临床开发人才的经验慢慢地积累丰富，虽然价值仍然很高，但是稀缺程度并不会如此之高了。

Q：有观点认为，首席医学官的核心能力有三个：试验方案设计能力、PI沟通能力、试验基地链接能力，您是否认同？除此之外，您认为还有哪些？

A：首先我认为临床试验方案设计能力是一位称职的CMO最基本的能力。

与临床PI的沟通能力主要体现在对疾病的认知能力。因为作为创新药企的CMO，只有对疾病有充分的认知，才能跟临床PI进行有效沟通，也是保证一个新药在获批后面临几百万、千万，甚至上亿的患者也能发挥有效性和保证安全性的重要一环。

对监管政策的理解能力也应该是CMO必须具备的核心能力，因为做创新药的开发就是希望能够以最快、最高效也尽可能经济的方式获得监管机构批准，把安全有效的新药早日送到病人手中，同时公司也得到发展。所以对监管政策的调整、背后的审评逻辑、审评重点等各个方面必须应该有全面的掌握。

Q：是否可以举例说明，以患者为中心的临床试验方案设计，与以上市为目的的临床试验方案设计，讲述最本质的差异在哪里？

A：我认为这两个方面，目标是统一的。一个真正好的、可以长期运营、发展的制药公司设定的盈利目标只有通过服务病人才能实现。所以我倡导“以患者需求为中心，以市场导向做为选择”。意思就是当能开发出患者真正需要的产品后，自然而然就能获得市场，患者需求与市场需求是一致的。当然前提是药品处在合理的价格体系中。

肖 申

思路迪医药首席医学官

1986 年毕业于青岛大学医学院，1989 年获上海交大医学院（原上海第二医科大学） 临床肾病硕士，1999 年获西弗吉尼亚大学肾脏生理学和细胞生物学博士。在约翰霍普金斯大学肾脏科和北卡罗来纳大学心脏科经过博士后训练后加入美国FDA。

目前负责思路迪医药的整体战略规划，新药临床开发和全球药物注册工作。加入思路迪医药之前，曾在美国FDA担任临床高级审评员，负责心、肾、血管疾病新药的临床审评。在近 20 年的FDA工作生涯中，负责审评了数百个新药开发（IND）的各个阶段。加入FDA之前，曾做为内科临床主治医生，博士研究助理，和博士后有十多年的临床工作和实验室研究验包括各类普通内科疾病诊治，抗生素临床药代动力学的研究，细胞信号传导的研究等。曾获得美国FDA、美国生理协会（APS)、国际肾脏病协会（ISN)、日本透析和人工脏器协会的奖励。