CAR-T连环杀！FDA黑框警告横扫，事关传奇、诺华等。亘喜、科济们注意了！

CAR-T无退路，也难有出路。

2023年Q4以来，没有谁受到的击打比CAR-T更重。因死亡病例暂停试验，深陷致癌风波，cGMP、CMC问题频出。2024年开年更是迎暴击，6款领跑行业的CAR-T几乎无一幸免：亲自下场调查继发性T细胞恶性肿瘤风险不到两个月，FDA对市面上的CAR-T疗法添加了黑框警告，这是药品标签上最严重的安全警告。

仿佛天气预报在警醒行业：再不做好准备，暴风雨就快来了。

即使在同行中爬坡表现最亮眼，强生/传奇生物的西达基奥仑赛环比增速也在骤降，其余要么高开低走，要么销售基数还很小，要么持续在走下坡路。集体遭遇黑框警告，首先给6款CAR-T的商业化再次注入不确定性。

同时也给一大批中小型CAR-T企业再蒙上一层灰纱。在此之前，寒冬重锤率先落在CAR-T行业，由于资产太重，成本太高，运营压力太大，抗风险能力太弱，等不到下一轮融资的“死伤”之士无数，尤其是IPO受阻的那一批企业。有真本事、未雨绸缪的，能“卖身”算是善终。

连浸润行业多年的业内人士都摇头叹息“现在正处于谷底”，CAR-T还能看到光亮的出路吗？还有多少创新药的命运交代在了黑框警告上？

CAR-T凛冬已至

黑框警告横扫CAR-T，是两个月前FDA下场调查患癌风险后落地的“靴子”。

2023年11月28日，FDA首次宣布着手调查CAR-T疗法的安全性，称接受BCMA或CD19 CAR-T细胞疗法的患者中，已收到了包括CAR阳性淋巴瘤在内的T细胞恶性肿瘤的报告，其中包括死亡和重症住院患者病例。而患有T细胞恶性肿瘤的风险，FDA强调适用于所有已批准靶向BCMA和CD19的自体CAR-T产品。一时间，掀起巨浪。被查疗法背后的MNC，诺华、BMS股价齐齐下跌，国内上市公司也难幸免。

FDA的调查立即带动了欧盟等各地监管机构的类似审查。不过当时FDA也指出，CAR-T疗法的益处仍然大于潜在风险，也尚未确定接受检查的CAR-T疗法与继发性癌症之间的因果关系，但通过临床试验接受治疗的患者应终身监测患癌风险。

两个月后，FDA黑框警告正式落在CAR-T头上，世界各地监管机构或很快会采取同样的举措。

时间很凑巧，黑框警告一事伴随强生2023年财报公布。强生/传奇生物2023年卖了5亿美元，这一数字达到预期，销售突破10亿美元的Yescarta也相对好点，但其余的几乎都存在极大的不确定性。

唯两款靶向BCMA的产品中，西达基奥仑赛是第二款，全球首款是由BMS和蓝鸟生物共同开发的Abecma。2021年先后被FDA和EMA批准用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤后，原本放量迅速，但好景不长，后来者西达基奥仑赛带来强劲威胁，2023年每季度业绩下滑较为明显。

首款CD19 CAR-T疗法Kymriah 一片颓势。2022年全年和2023年前三季度销售额降幅明显，复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）领域一线治疗竞争激烈。BMS的Breyanzi旅程也才刚开始，放量快，但基数小。

叠加此次黑框警告，齐齐卖不动的CAR-T，再生波澜。

值得注意的是，黑框警告或还将给未上市的同靶点CAR-T产品带来影响。FDA明确表示所有靶向BCMA和CD19的T细胞免疫疗法标签中都应出现患恶行肿瘤风险的警示或信号。不久前，阿斯利康收购的亘喜生物BCMA/CD19双靶点CAR-T疗法GC012F，或许也应如此。

针对近日收到的黑框警告，强生、诺华已作出回应，将根据指导更新西达基奥仑赛的处方信息，BMS、吉利德还在评估到底该作何行动。

2023年最后三个月，CAR-T行业处于多事之秋。

全球首款CAR-T产品生产工厂被连续发现污染问题、严重偏离CGMP要求；西达基奥仑赛收到针对患有骨髓增生异常综合症和急性髓系白血病的警告；科济药业美国子公司CARsgen Therapeutics Corporation收到FDA的通知，因CMC问题暂停三项临床试验，股价大跌超过30%。

叠加底层技术难突破、产能、生产工艺、成本、定价等多重问题，CAR-T屡屡陷入风口浪尖。怎么破局？话题已是老生常态，但核心问题，亘古不变。

面对这一是研发成本颇高的行业，抢行业前三很考验整体成熟度，但绝大多数抗风险能力弱，过程中陆续出现很多难以应付的问题，寒冬之下没走到中后期就已戛然而止。

黑框警告频发背后，暴露了什么？

一时间，CAR-T“集体凉凉”的语境甚嚣尘上，再次为CGT行业发展泼了一盆冷水。

不过此事并非完全被判下“死刑”，中间还有斡旋空间。FDA在给已获批上市的6款CAR-T打上黑框警告的同时，也留出了30天时间等待反馈：如果所涉及的公司不同意FDA的评估，要么提交相关产品安全标签更改，要么提交反驳声明。

此事不仅引发了行业对CAR-T的关注，也再次引发对于黑框警告的讨论。

值得明确的是，它并非个例，在医药行业甚至算是一种常规操作。在此背后，横亘着一场风险与获益之间的平衡之战。

翻开历史，黑框警告是美国FDA对药品发布的最严格警告，于1979年首次实施，用于强调药物不良反应、用药禁忌事项等的警告，旨在提醒医务人员和患者注意用药过程中潜在的重大安全问题。

根据FDA的规定，使用黑框警告的情况主要有：一是存在可能危及生命的严重不良反应，在开药前必须考虑这种风险；二是可以通过适当使用药物来预防或减轻严重副作用的严重程度；三是FDA已批准该药物，但有使用限制以确保公共安全。

归根结底一句话，纵使一些药物因较好的获益而获批上市，但仍存在较大安全隐患，便有可能被烙上黑框警告的印记。

负面作用自不用多说，生命无小事，这一类型警告无疑会对产品后续销量产生较大影响。一旦演变成涉及患者安全问题，还会引发赔偿诉讼，如被黑框警告的默沙东顺尔宁（孟鲁司特钠咀嚼片）便在美国引发了至少有数百起针对默沙东顺尔宁的赔偿诉讼。

实际上，除了CAR-T，受到黑框警告威胁的畅销药及明星靶点早已不在少数。

如上市即黑框“待遇”的PI3K抑制剂、常年伴着争议的JAK抑制剂、昂贵的基因疗法。再如当下热门靶点GLP-1、ADC等都曾被敲过警钟。全球TOP10畅销药中同样有不少产品曾被黑框警告缠身，如艾伯维阿达木单抗、BMS来那度胺等。

在FDA批准的ADC中，起码有10款ADC被添加了黑框警告，包括近两年名声大噪的DS-8201。从安全性方面来看，DS-8201曾在多个适应证中被发现引发间质性肺炎，具有致死性等问题。这也引发ADC毒副作用该如何进行风险管理的讨论，并成为后续在研ADC要去突破的安全性问题。

就连过去一年的时尚大单品司美格鲁肽，在FDA在当初批准时同样标注了黑框警告，明令禁止其用于有甲状腺髓样癌个人史或家族史的患者或患有多发性内分泌肿瘤综合征2型的患者。

放眼国内，也不乏有广受关注的产品被施以黑框警告。如2023年，利巴韦林被加黑框警告，继而修改补充了对备孕女性和男性的禁用药物说明，并对停药后的备孕时间做出明确指导。此外，“免疫神药”胸腺肽也是其中一员。

格外值得注意的是，黑框警告并非禁用标志，也并不意味着药物毫无临床获益，而是一种风险提醒。新药唯有突破底层技术，解决真正的安全性问题，才能免除被打上这一标签的风险。否则，在审查关和市场关很可能会卡脖子。