微芯生物—讲述中国人自己的创新故事

这是一种筚路蓝缕的开拓,15年的奋斗只为研发原创新药

作者:刘强 

来源:高质量公司投资研究

这是一种筚路蓝缕的开拓,15年的奋斗只为研发原创新药;这是一种苦心孤诣的探索,所有努力只为唤得春回大地归,推动中国创新药产业的发展;这是一种质朴深沉的感情,百折不挠只为回报生他养他的一方土地。

  今年医药行业在纪念改革开放40周年座谈会上,中国医药行业企业管理协会名誉会长于明德说,新药重大专项以来我们一共批准了29个新药,但唯一的新靶点只有2014年底批准上市的西达本胺一个,西达本胺作用机制是全新的,不再是仿制、高仿。不同于过去的创新开发都是跟着跨国药企的创新靶点走,这一次是自己独辟蹊径,独立自主。

在2000年中国做创新药简直就是天方夜谭,那个时候的《药品管理法》还是为仿制药设立的。在中国做创新药缺乏土壤是一个不争的事实。改革开放后中国很多产业都在发展,但医药行业却停滞不前。中国有世界最多的制药企业,达到7000多家,制剂生产能力全球第一,原料药生产能力全球第二,但制药企业的盈利却非常低。原因很简单,以价格竞争为手段,带金销售取代了创新研发。投资机构和医药企业在那段野蛮生长的岁月里除了闷声发大财,两耳不闻创新事。而百家新药研发机构,包括高等院校,全把精力集中在了仿制药上。

2015年1月,微芯生物在深圳召开新闻发布会,对外宣布:中国自主知识产权的原创抗癌新药西达本胺获准全球上市。这意味着中国有了自己原创的抗癌新药,中国药物研发已从仿制、高仿,逐步走入与发达国家同水平甚至超前的独立创新阶段。

这一消息犹如一颗引爆抗癌药物市场的重磅炸弹,引发广泛关注。世界上生物制药领域有许多顶尖科学家,但一辈子能研制出一种原创药的凤毛麟角。鲁先平是谁?

鲁先平,现任微芯生物董事长、总经理、首席科学家。1983年毕业于四川大学生物系生物化学专业,获学士学位;1986年毕业于北京协和医科大学/中国医学科学院,获硕士学位;1988年毕业于北京协和医科大学/中国医学科学院,获理学博士学位。鲁先平博士1989年至1994年在美国加州大学圣迭哥分校从事博士后研究;1994年至1998年参与创建Maxia药物公司和Galderma Research生物技术公司;1998年至2000年任美国Galderma药物公司北美研发中心研究部主任;2000年至2001年任清华大学生物膜与膜生物工程国家重点实验室高级访问学者;2001年至今历任微芯生物首席科学官、总经理、副董事长、董事长。

接下来我们要讲述的故事是中国最早做原创药科学家的创业故事,花了多少钱?用了多少年?伟大从哪里开始?

                                         1、微芯的创新故事

中国有非常多优秀的科学家,有巨大的市场,好的制药基础,为什么会处在生态链的低端,很多企业不能将科学与商业、资本、市场、团队融合起来,基于此,1999年鲁先平和几个志同道合者走到了一起,有了首次的头脑风暴后,构建了基于化学基因组学技术进行创新药物发现的基本框架,2000年底鲁先平回到了清华大学,跟程京院士一起开始进行投资者路演。宁志强博士、石乐明博士、胡伟明博士先后于2001年5月回国,微芯生物至此诞生。

2001微芯生物创立,获得第一轮近5000万元融资

2002 构建基于化学基因组学的集成式药物发现与早期评价平台

2003 与美国FDA下属国家毒理研究中心签署开发药物毒理基因组学应用软件的交叉转让协议

2004 中国首个糖尿病原创药西格列他钠提交临床试验申请

2005 中国首个抗肿瘤原创新药——西达本胺提交临床试验申请

2006 与美国HUYA Biosciences生物技术公司签订西达本胺专利技术授权许可和国际临床联合开发协议

2007 完成西格列他钠临床Ⅱa期试验· 

2008 完成西达本胺在中国的临床Ⅰ期试验· · 

2009 西达本胺进入针对罕见病T细胞淋巴瘤治疗的注册性临床Ⅱ期试验· 

2010 西达本胺获美国FDA核准进入美国临床试验;西达本胺获CFDA批准用于非小细胞肺癌、乳腺癌及前列腺癌实体瘤的临床Ⅱ、Ⅲ期研究

2012 完成西达本胺针对PTCL的注册性临床Ⅱ试验 

2013 西达本胺向CFDA递交以PTCL为适应症的新药证书和上市许可申请;西奥罗尼进入临床Ⅰ期试验

2014 西达本胺获日本PMDA批准进入日本临床Ⅰ期试验;西格列他钠进入注册性临床III期试验;西达本胺获CFDA批准上市

2015 西达本胺启动销售

2016 成都微芯药业创新药生产基地项目正式动工;完成西奥罗尼临床Ⅰ期试验;完成西格列他钠临床III期试验入组

2017 深圳微芯药业有限责任公司成立;西达本胺纳入国家医保目录

2018 深圳微芯生物科技股份有限公司成立.....

     微芯生物自2001年创立以来,始终秉承:“原创、安全、优效、中国——并致力于为患者提供可承受的创新机制和治疗药物的理念,以自主创建的“基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台”为其核心竞争力,专注于原创小分子药物研发,是第一批国家级“创新药物孵化基地”,现已成为中国创新药领军企业。公司也是“国家高新技术企业”,迄今为止,微芯生物独立承担了多项国家“863”计划、“十五”、“十一五”、“十二五”等国家重大科技专项及“重大新药创制”项目。与此同时,公司通过对国外制药公司实施专利授权,建立起国际临床联合开发以及与高水准跨国药企合作研究的商业模式,实现了中国原创新药的全球同步开发。

掌握核心技术 做中国自己的创新药

其实微芯一直在走一条掌握核心科技的道路。用鲁先平的话来讲:其实我们一直只想做一件事情,就是去满足那些尚未满足的临床需求,往往这些需求是针对疑难杂症、慢性疾病的,需要一种新机制的原创药。原创药的开发风险最大,周期也最长,但品种独特,竞争也最小。有了坚持原创的想法,我们设立了目标就是成为中国本土以原创药为核心竞争力的领导企业,以自主知识产权为核心,开发针对重大疾病,有全球专利保护和临床效果独特的创新小分子药物。

而重磅创新药西达本胺是鲁先平带领微芯团队经过12年研发出来的原创新药,主要对抗淋巴瘤,目前,对于肺癌和乳腺癌的联合治疗也已进入后期临床试验阶段。西达本胺是全球第一个亚型选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。正是因为亚型选择性,西达本胺具有非常独特的抗肿瘤机制,比如激活患者抗肿瘤细胞免疫功能。

目前,同类药物全球仅3家企业生产,其中两家在美国,每月治疗费用分别为28万元人民币和14万元人民币。而相比之下,西达本胺每月费用为2万多元人民币。在药物使用方式上,西达本胺也采用口服,而非国外使用的静脉注射,更加便利。

国家新药重大创制技术总师、中国工程院院士桑国卫评价其“填补了我国外周T细胞瘤治疗药物的空白,为我国生物医药产业的转型升级起到积极的示范作用。”中科院院士陈凯先认为,西达本胺的出现,让中国在这个领域实现与国际先进水平并跑和部分领跑。“这样一种发展模式打破中国经济转型的困局,使得中国医药企业从‘仿制’到‘创制’的梦想得以实现。”

西达本胺的成功开发之于微芯的价值能力体现在三个方面:第一、微芯已经具备从科学发现、药物开发、生产制作到商业化运作的完全链条运作能力。第二、不同于过去的创新开发都是跟着跨国药企的创新靶点走,这一次是自己独辟蹊径、独立自主。第三、更重要的是这是由一个创业公司从零开始独立完成的。

新药研发风险及微芯的核心抗风险能力

到目前为止,微芯研发的原创药都是小分子药,小分子药是市场主力,却又最高的研发风险。那么微芯一个小企业通过什么样的科学技术具备了抗风险的能力。

我们知道通过筛选发现理想的分子化合物难如登天,工作量堪比大海捞针。比如2000个化学分子,针对18个靶点,就会形成36000个数据点,每个靶点做几次重复试验,仅仅是为了筛选出一个可靠的数据,就要进行30万个试验点,从一个无限大的口,通过不断试错,不断收紧,从中可选出一两个适合的化合物,但很多时候是一无所获。这还仅仅只是药物开发的第一步发现,这也是为什么跨国药企开发全球创新药的平均成本是10亿美元和10年时间。

微芯创业之初便构建起了“基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台”这一核心技术,这种早期风险控制室微芯的核心竞争力之一。目前微芯生物拥有全国独一无二的化学基因组学数据库,通过这个数据库,研发人员能够搜集全球成功上市,或者是失败药物作用机制以及临床相关数据及其可能的分子作用机制。通过药物分子探针,去获得药物对细胞的全集因表达,然后建立数据库模型,进行数据挖掘,根据挖掘结果去总结出一些预测性的判断作为继续开发的科学依据和指引。

另一方面就是整个研发过程中风险是百分之九十九。新药早期设计的化学结构、寻找靶点、是否具有成药的可能,是继续开发还是今早放弃,都必须做出科学的选择。因为一旦进入临床研究阶段,话费的资金和时间是最多的,失败的成本也是不可承受的。

微芯在这方面比较了解全基因组表达、计算机辅助设计结构、基于信息学的数据挖掘,从而得到了强有力的预测性数据。即使成功概率只增加百分之五十,那也意味着成药的机会就比别人多一倍,花费的资金远远比别人少。目前微芯烧的钱不到10亿元,而且已经具备完整的从药物靶点研究到临床候选药物开发以及产业化能力。形成了针对恶性肿瘤、糖尿病、内分泌以及自身免疫疾病的多个专业原创药产品线。

15年的时间,几十个人的研发团队,创新药逸彩缤纷,这就是微芯生物创造的中国原创药奇迹。

微芯的发展现状与未来设想

目前微芯产品链包括:2型糖尿病治疗药物西格列他钠,肿瘤领域的西达本胺和西奥罗尼,自身免疫疾病方面在往临床上推进,仅仅有几十位研发人员的企业却做出这么多1.1类新药,这在中国本土企业中是一个奇迹。

创新药管线

专注于新药开发的微芯生物,除西达本胺已获批上市外,已处于III期临床的西格列他钠、I/II期临床的西奥罗尼,开发进度相对较快,很有可能成为微芯生物的后续产品;而处于临床前研究阶段的品种也有5个进入到开发阶段,分别为CS12192、CS12328、CS12629、CS17938和CS17919。知识产权方面,微芯生物已申请国内外发明专利121项,获国内外授权56项,申请国内外商标90项,获准注册36项,并获得3项软件著作权证书。


代表药品

西达本胺

♦简要信息

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂· 

复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤

2014年12月23日获中国食品药品监督管理局(CFDA)批准

商品名为爱谱沙®/ Epidaza®

口服片剂,每片含5 mg西达本胺 

每周2次,2次间隔不少于3天

♦机理

西达本胺,为苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)亚型选择性抑制剂,主要针对第I类HDAC中的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型,具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。西达本胺通过抑制相关HDAC亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑,并由此产生针对多条信号传递通路基因表达的改变,进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡,同时对机体细胞免疫具有整体调节活性,诱导和增强自然杀伤细胞(NK)和抗原特异性细胞毒T细胞(CTL)介导的肿瘤杀伤作用。西达本胺还通过表观遗传调控机制,具有诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化(EMT)等功能,进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用。

♦临床信息

除已获批的临床适应症复发性/难治性T细胞淋巴瘤外,按照时间顺序,西达本胺还进行过/正在进行非小细胞肺癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征的临床研究,临床适应症正在扩充当中,详细信息见下表:

Chiglitazar(西格列他钠)

♦简要信息

PPAR激动剂 

2型糖尿病 

临床III期

♦机理

化学结构完全不同于噻唑烷二酮类(TZD)的构象限制型过氧化物酶增殖体激活受体全激动剂(PPAR),能够同时低强度的激活PPARα、γ和δ受体,更有效地抑制由肥胖及炎症因子激活的CDK5对PPARγ的磷酸化,从而选择性地改变一系列与胰岛素增敏相关基因的表达。因此在2型糖尿病治疗中,不但可以控制血糖,还可以治疗患者通常伴发的脂代谢及能量代谢紊乱,进而有益于心血管并发症的预防和控制,成为一个新型且更为综合的2型糖尿病潜在药物治疗手段。


Chiauranib(西奥罗尼)

结构未知

Aurora B/VEGFR/PDGFR /c-Kit/CSF1R靶点的高选择性抑制

处于临床I/II期(卵巢癌)

2013年8月获得中国化药1.1类临床批件

♦机理

西奥罗尼针对Aurora B/VEGFR/PDGFR /c-Kit/CSF1R靶点的高选择性抑制,能同时通过抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞有丝分裂和调节肿瘤微环境三通路,发挥综合抗肿瘤作用,同时具有相对同类机制药物更优异的动物药效活性和良好的安全性。

♦临床及注册

该化合物于2013年8月获得中国化药1.1类临床批件。2012年08月,西奥罗尼提交了针对实体肿瘤的临床研究申请,2016年05月,西奥罗尼完成针对多种晚期肿瘤的临床I期试验。目前,正在进行临床Ib/II期试验。

对微芯的团队方面,鲁先平是这样说的:微芯的专利材料都是李博士和我写的,如果送到外面,光着60多项专利,没有5000万的律师费是下不来的。我们作为一个创新的企业,我们的产品是要让患者受益,让临床医生认可和满意,而这一点一定是来自10年前的科学假设。10年前起步的时候,通过生物医学领域的认识和分析,找出能满足临床尚未满足的需求,这是最大的挑战,也是微芯最核心的东西。希望70后、80后博士能够继承这种优良的传统,保持这种核心优势。鲁先平还讲到:未来的阶段就是国际化。我觉得中国企业国际化一做成功,应该就是非常棒了。所以那个时候,中国就可以进入世界第一医药抢购,第一梯队了。中国无论仿制药还是创新药,他一定是指的是国际化才能让中国的企业变大变强,国际化的一个前提就一定是满足人类文明的共同思维,你的药要有差异化

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