奇点临近，吸入式给药的未来

2011年，Steven Soderberg带着裘德·洛等一票巨星上演了一部叫做《传染病》的电影，讲述了一场类似“SARS”大型疫病爆发，美国疾病控制与预防中心（CDC）如何控制病情的故事。紧急情况下，赫斯塔博士利用减毒性病毒识别出了潜在的疫苗，制成喷鼻式疫苗，控制住了疫情。

目前中国式疫苗处于什么状态？吸入式给药，这个全新的领域，又为我们带来了什么创新呢？

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疫苗现状

近日，中国食品药品检定研究院披露前三季度流感疫苗批签发情况，前三季度的总量为735万支，同比下降了49.5%（去年同期的1457万支），而往年的年均约为3000万支批签发量，今年的供需缺口非常明显。 

流感疫苗是国产替代进口较为明显的一个品种，2017年外企近剩2家，分别为赛诺菲和国光生科，而疫苗龙头诺华和GSK的身影已经在流感疫苗中看不到了，国产药企市场份额扩大明显。

然而今年，风头浪尖的长生生物（002680.SZ）因为疫苗事件进入停产，六大所中的上海所也同样没有看到批签发流感疫苗的状况，市场份额长期在前五的北京科兴也同样没有看到批签发流感疫苗，往年的流感疫苗主力军在今年都有不同程度的减产或停产，今年过冬会是个严峻的问题。

（数据来源：中检院，截止至9月30日）

目前流感疫苗为三价为主，华兰生物和赛诺菲稳定在行业前二的位置，以2017年的数据，两家加起来占到了近5成（华兰730万支（25%）和赛诺菲630万支（21%），长春生物制品研究所（长春所）、长生生物以及北京科兴紧随其后，三家基本都超过300万支。

四价目前获批的国产药企只有华兰生物（002007.SZ）和长生生物（ST长生，002680.SZ），两家都在2017年8月相继获批上市（长生2017年8月10日，华兰2017年8月28日）。

2017年华兰的批签发量大一点占到25%，长生生物占到12%，但随着今年的长生生物的停产，2018Q3只有华兰生物一家或批签量，成人型（0.5ml）四价流感疫苗的批签量在126.99万支，短期内华兰生物有“一枝独秀”、独霸市场的优势；同时，这时也是扩大市场份额优势最大的时候。

三价疫苗往年平均有2500万人份（今年缺口达到这个数有困难），若四价未来可以形成一半的替代率，市场份额也能达到1250万人份，而四价的108~128元的单价远高于3价的45 元单价，这样估算，四价的市场空间有望超过12.5亿元。

每年11~12月是流感高峰期，介于今年疫苗缺口过大的情况，预计2018Q4的批签发量会大大增加，华兰生物有三价做底，加上四价独享市场的优势在，在流感爆发期值得关注。

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鼻吸式，流感疫苗新技术

除了以上传统型的流感疫苗，鼻吸入给药也逐步进入人们眼帘。

2018年9月的大牛股非Altimmune莫属，其中9月19日~9月20日514.29%涨幅（最高振幅达到747.31%），而让Altimmune（ALT）一举拿下涨幅榜的则是再一次映入大众视野的鼻内吸入式流感疫苗。

以国信证券的研报中解释，传统的流感疫苗主要是肌肉或者皮下注射，然后这种注射方式依从性较差，对幼儿的体现最为明显，且肌肉或皮下注射的部位，不能诱导局部黏膜产生分泌IgA反应。而鼻吸入式给药方式，通过鼻腔粘膜表面进入的部位可以模拟人体真实接触病毒第一道黏膜免疫反应。

因为鼻吸入疫苗早期技术的障碍在于通过黏膜的疫苗产生的免疫相对较低，所以鼻吸入式疫苗一般要使用减毒活疫苗，并且要加上添加佐剂。就如电影中所演示的，鼻吸入疫苗一般要储存在小型的压缩舱内（像针管一样），鼻子吸入后在上呼吸道进行复制，诱导出现抗体反应激发免疫系统。

这种鼻喷入式给药，对儿童来说，可以免除小朋友打针的抵触性，是个容易被接受的剂型，然后市场上仅仅只有2003年上市的阿斯利康全资子公司Medimmune旗下的Flumist，Flumist曾在2015年拿下2.9亿美元的销量，销量不凡，但是在2016年的时候，因为Flumist中的4菌株中1株的有效性受到了质疑，所以CDC（美国疾控中心）给出了“不推荐”的建议，导致Flumist的销量大幅消减，2016财年减至1亿美元，2017财年的销量只有7800万美元。

而今年Flumist迎来了转机，2018年2月，CDC重新给予了“推荐”建议，Flumist今年预计将会迎来销量回暖，同样，给正在研发的公司，也给予了正向的支撑。

Altimmune9月之所以有如此热烈的“回应”，是因为公司的鼻吸入式流感疫苗NasoVax的2期临床得到了良好的结果。

NasoVax和已经上市的Flumist都是四价疫苗，Flumist的重新被认可，也给予了NasoVax的快通道可能性。

在2005~2015年间，美国的疫苗年效率增长在40%左右，但因为传统的裂解疫苗由鸡蛋生产，这个时间会较长，且有产能限制，而NasoVax运用的这种新技术并不存在这个问题，且会比传统由鸡蛋生产的裂解疫苗更快，并且没有产能限制。

同时，鸡本身就有风险在，这就影响力鸡蛋的产量问题，而有人可能会对鸡蛋进行过敏，那么这就有接种人的潜在风险在，而NasoVax就不会有这块的担忧在，Altimmune正在用PER.C6细胞（来源于人胚胎视网膜细胞系）培养疫苗，且复制缺陷型腺病毒平台研发的筛选性也会更快。

再回头看国内药企的情况，国内也有一家药企管线中有鼻吸入流感疫苗，长春高新（000661.SZ）的子公司长春百克，在2012年与澳大利亚的疫苗公司BioDiem签署合作协议，曾合作参股荷兰Mucosis公司，主要是通过整合LAIV技术和Mimopath（粘膜免疫技术）。

公司已经破产清算，长春高新也已经完全计提了投资减值损失，但拿到了LAIV（流感病毒减毒活疫苗技术）的授权。在2015年9月11日公司拿到鼻喷减毒活疫苗的临床试验批件，2018年5月7日已经提交上市申请，且作为“儿童用药品”被纳入CDE公布的第二十九批优先审评名单，上市脚步有望加快，有望在今年秋季获批上市。

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吸入式胰岛素

除了疫苗，吸入式技术在胰岛素上也同样有所体现。

吸入式胰岛素公司Mannkind（MNKD）在9月的第一周也走出了类似的走势。Mannkind的核心产品就是吸入式胰岛素Afrezza，Afrezza是目前市面上唯一的吸入式胰岛素，而其实早在2006年，辉瑞就曾经研发过第一款吸入式胰岛素粉雾剂Exubera，辉瑞曾信誓旦旦的觉得年销量可以达到20亿美元，然而上市一年后却差强人意，辉瑞决定在2007年10月18日宣布终止Exubera生产和销售。

Mannkind的Afrezza是2014年6月获批上市，治疗用于成人I型和II型糖尿病，在同年8月，赛诺菲与Mannkind签订商业合作协议，由Mannkind负责生产，赛诺菲负责销售。然而这个二代出世的胰岛素也面临了同样的销售难局，赛诺菲预付款给的很高（1.5亿美元），然而2015年一季度仅有110万美元，后面虽有提高，但依然不乐观，2016年，Mannikind与赛诺菲终止了合作。

与鼻吸不一样的是，吸入式胰岛素现在的技术是口腔吸入，有来自于肺部吸入的风险。但吸入式胰岛素依然解决了起效快的优点，可以在用药后12~15分钟左右达到药效峰值，用餐时开始服用可以快速被吸入并迅速溶解。另外，吸入式共同的优势就在于，给药方便不用注射，对老人家使用非常便捷，且不需要严格的消毒，携带方便。

因此对吸入式胰岛素的研究依然没有停止，国内市场目前还没有吸入式胰岛素上市。

通化东宝（600867.SH）与Harmony Biopharm Limited及上海东宝生物医药合作，成立合资公司（上海卓信生物医药）进行吸入式胰岛素的研究开发。

不同于前两款上市的产品Exubera和Afrezza，通化东宝这次合资公司所采用的是美国Dance公司的气雾化的技术，主要将胰岛素溶液分散成细小液滴，运用电动吸入器所采用的震动网技术，持续产生雾状形式的喷出的液滴胰岛素送入肺部。相较于粉末状颗粒，细小液滴吸入后产生药物沉积的可能性较小，产生咳嗽、急性支气管痉挛等副作用的反应较小，但一切都还要看后续的临床试验结果。

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小结

新技术的出现，一定有新的挑战，但若跨过了风险，就是医药界新的进步。