华大基因:一群"科学土匪"的逆袭

人类基因组计划是一项规模宏大,跨国跨学科的科学探索工程。

2000年,生活在美国的蕾妮·瓦林特一家喜迎女儿的降生,但很快,生活变成了一场噩梦,因为瓦林特发现女儿一出生就虚弱无力,认知、说话、走路的学习能力都比一般的孩子缓慢,以至于到了4岁,但别的小朋友已经可以蹦蹦跳跳去上幼儿园,而女儿还只能坐在轮椅上,到五年级时,她需要借助电子语音设备才能与人勉强交流。绝望无助的蕾妮把女儿从菲尼克斯带到明尼苏达州罗切斯特的梅奥诊所(Mayo Clinic),进行最后一周的检查,并与美国最好的一些医生讨论病情。但没有医生可以给出有效的治疗方案。要知道,2000年时的美国,整个医疗技术已经十分发达,但对于瓦林特女儿的罕见病证,只能束手无策,甚至都无法找到病因。

但后来的事情,发生了根本性的逆转,菲尼克斯转基因组学研究所(TranslationalGenomics Research Institute)的医生们利用一项当时的新技术——DNA测序来检查孩子的基因。根据检查结果和其他发现,他们猜测用于帕金森综合症患者的补充多巴胺类药物可能会对她有效果。三个月后,谢尔碧从轮椅上站了起来。第二天,她步行上学,此后再也没有用过轮椅。现在,她喜欢上了跳舞。

是的,正是基因技术,这项被人类认为最接近上帝之上的生物科技挽救了这个女孩的生命。

而且,这不仅仅是一个遥远而美好的故事,经过十几年爆发式的行业增长,基因检测正越来越成为一项惠及大众的生物技术, 离我们的生活越来越近。

2017年7月5日随着基因检测龙头企业:华大基因(300676.SZ)开始IPO招股,基因技术又一次成为风口浪尖的热点话题。

事实上,我国之前已经有不少基因概念股上市,为什么华大基因的上市能引起资本市场如此热切的关注呢

 

一、没有一声巨响,这个世界谁也不会理睬你

上面这句名言,是当年“两弹一星”的功臣们发明的,但也是华大基因创始人汪建极力推崇的,当然,汪建还有一句名言:“我们就是一群土匪”。

华大基因从筹备之初,就是为了给世界带来一声巨响而成立的。

1985年,美国科学家率先提出了人类基因组计划(human genome project, HGP),并以1990年正式启动,美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与了这一预算达30亿美元的人类基因组计划。按照这个计划的设想,在2005年,要把人体内约2.5万个基因的密码全部解开,同时绘制出人类基因的图谱。换句话说,就是要揭开组成人体2.5万个基因的30亿个碱基对的秘密。当时,人类基因组计划与曼哈顿原子弹计划和阿波罗计划并称为三大科学计划。也被誉为生命科学的“登月计划

简单来说,人类基因组计划是一项规模宏大,跨国跨学科的科学探索工程。其宗旨在于测定组成人类染色体(指单倍体)中所包含的30亿个碱基对组成的核苷酸序列,从而绘制人类基因组图谱,并且辨识其载有的基因及其序列,达到破译人类遗传信息的最终目的。如果说人类是上帝一手创造的,那么人类基因组计划就要还原上帝创造人类的全过程。

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时在华盛顿大学做研究的汪建觉得这是个真正能引发巨响的机会,1997年7月汪建联合长他两岁、毕业于哥本哈根大学的遗传学博士杨焕明,以及来自华盛顿大学的于军和德州大学的刘斯奇在北京顺义空港创立华大基因,目标就是奔着人类基因组计划而来。

这是个极具传奇性的故事,1999年9月1日,人类基因组计划第五次会议在伦敦召开,杨焕明跳上台称中国愿承担其中1%的任务,即人类3号染色体短臂上约3000万个碱基对的测序任务。

事实上,他并未获得中国政府授权,但最终,中国政府为此出资5000万元。华大基因的第一声巨响镇住了所有人。中国也因此成为参加这项研究计划的唯一的发展中国家。

2005年,人类基因组计划的测序工作宣告完成。其中,2001年人类基因组工作草图的发表被认为是人类基因组计划成功的里程碑。

 

二、“生物界富士康”还是“基因界腾讯”?

从这次华大基因的招股书来看,华大基因的主营业务为通过基因检测等手段,为医疗机构、科研机构、企事业单位等提供基因组学类的诊断和研究服务。主要服务于国内外的科研院校、研究所、独立实验室、制药公司等机构,以及国内外的各级医院、体检机构等医疗卫生机构、公司客户和大众客户。目前,公司已经覆盖了全球 100 多个国家和地区,包括国内 32 个省市自治区的 2,000 多家科研机构和 2,300 多家医疗机构,其中三甲医院 300 多家;欧洲、美洲、 大洋洲等地区合作的海外医疗和科研机构超过 3,000 家。image.png

按照招股书,华大基因的主营业务由生育健康基础研究和临床应用服务、基础科学研究服务、复杂疾病基础研究和临床应用服务和药物基础研究和临床应用服务四个板块组成。涉及生育健康类服务、基础科研类服务、复杂疾病类服务和药物研发类四大领域服务,共计近20项与基因检测相关的疾病筛查专业产品。image.pngimage.png(数据来源于华大基因招股书)

这里需要回顾华大基因的业务模式及其变迁过程。长期以来,基因测序都是生物科研的一个辅助性环节,测序仪的主要需求方也都是科研机构。但对于很多科研机构来说,基因测序并不需要频繁进行,更多只是间或性需求,专门为此配置昂贵的测序仪,从成本考量并不划算。

2009年随着华大基因测序能力提升,一些科学家及科研机构主动寻求合作。华大第一个商业模式由此产生:为科研机构、制药公司、育种公司等提供测序服务。从华大基因招股书的披露来看,中国科学院、中国农业科学院、中国烟草总公司、牛津大学、荷兰内梅亨大学、全球制药巨头默克集团等,都曾出现在其历年前五大客户名单之中。科研测序服务一直都是华大的重要收入来源,即便后来地位有所下降。

2010年初,华大利用6亿元国开行贷款,从Illumina购买了128台新一代测序仪Hiseq2000。这是Illumina迄今最大一笔订单。此前,华大已拥有20多台测序仪。扩张产能的主要原因是华大认为把超大型项目交给一两台机器去做,五六年才能出结果,是不能容忍的。华大随着新机器的到来迅速扩张,到2012年其测序数据产出能力占全球一半以上,华大从事基因数据分析的员工中,相当一部分是刚毕业甚至未毕业的年轻人,华大因此被一些人称作“测序工厂”,常常拿富士康来与华大相提并论,认为华大毫无技术含量,仅仅是“生物界富士康”。

但华大丝毫不以为耻,创始人汪建还常常自嘲自己是科技民工”。对于商业模式而言,汪建自豪地称为“把工业发展模式搬到生物经济上来,我们是世界上唯一一家”。

紧随科研测序之后,华大基因又向临床领域的遗传性疾病的筛查延伸。统计数据显示,国内的出生缺陷发生率约为5.6%,其中遗传性疾病是导致出生缺陷的重要原因。如果通过基因测序手段,能够提前准确检测出胎儿有携带致病基因、染色体异常、基因缺失等遗传性疾病,则可以终止妊娠以有效减少出生缺陷的发生。

在这方面,华大基因首先展开的是针对唐氏综合症(一种先天性遗传疾病,又称先天愚型,是由于多了一条21号染色体而导致的疾病)的产前检测:通过抽取5毫升母体血液来检测胎儿是否患有唐氏综合症。华大从2010年12月起,与北京市妇产医院、301医院合作尝试无创的唐氏综合征检测,对于唐氏综合征筛查测出的高危孕妇,确诊需采用羊膜穿刺及绒毛取样,提取胎儿DNA,操作复杂,而且可能使少数孕妇流产。而华大的技术,是无创检测,单次收费约一两千元。受到很多医院和准妈妈的欢迎。除了唐氏儿筛查外,产前无创DNA检测还可对胎儿是否患有爱德华氏综合征、帕陶氏综合症、地中海贫血、先天性耳聋等染色体异常类疾病进行排查。

但华大的医疗服务面临着一定的政策风险,2014年2月9日,国家食品药品监督管理总局、国家卫生和计划生育委员会联合发出通知,要求在相关的准入标准、管理规范出台以前,任何医疗机构不得开展基因测序临床应用,已经开展的,要立即停止。而华大基因的主营业务中就包括了产前基因检测。

可以这么理解,每一个公民的DNA不仅仅属于个人本身,也属于国家安全的一部分,要开发,也是要有保护的开发。

华大基因的产前基因检测业务被指为“产前优生优育筛查服务”,违背现行法律,华大基因总裁汪建也承认其曾遭国家药监局两次下文叫停,但华大基因这方面的业务并没有停止。

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从招股书中可以看到,在主营业务收入结构中,华大基因生育健康类服务的收入占总营收比重逐年上升, 2014至2016年,其营业收入分别为3.57亿元、5.68亿元和9.29亿元,占华大总营收比例从31.71%增长到了54.62%。相比之下,药物研发类服务收入仅占3.94%。而生育健康类服务就包括无创胎儿染色体异常检测、新生儿耳聋基因检测、新生儿遗传代谢病筛查和单基因病检测等产前基因检测项目。这也印证了准妈妈们对基因测序的接受度不断提高。未来,二胎政策带来的新生儿浪潮也将给生育健康业务提供更大的增长空间。

在销售网络上,华大通过直接销售、代理销售、政府合作等模式也覆盖了国内主要城市的医院,以及部分国外医疗机构,自然具有较强的市场竞争力。

虽然前路艰辛,但并未阻止华大基因野蛮生长的节奏,华大基因近年依旧保持了高速的业务增长:image.png(数据来源于华大基因招股书)

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2014-2016年,华大基因营业收入稳步增长,分别为113,198.18 万元、131,870.36 万元和171,149.83 万元,营业收入年均复合增长率约为22.96%。

2014-2016年,华大基因生育健康类业务检测样本总量分别为42.51 万例、73.10 万例和146.73万例。生育健康业务出现快速增长,2014-2016年,生育健康类服务收入分别为35,650.46 万元、56,831.65 万元和92,906.91 万元,年复合增长率达到61.43%。

还有一个值得关注的数据是毛利率,2014-2016年,公司的综合毛利率分别为45.92%55.55%58.44%公司综合毛利率在报告期内保持在较高水平,分析下来,毛利率水平主要来源于自身的科研实力、研发能力、技术水平及品牌溢价价值。

正是基于整个基因工程行业未来的想象空间和华大基因在国内的领先地位,尽管华大按照13.64元的价格发行,市值近55亿,但净利润只有3.5亿(按照2016年计)很多人也不觉得昂贵,因为他们把华大基因比作“基因界腾讯”。当然,绝大多数人,只能在数个涨停板之后在发行价数倍的地方做着能否买入的考量。(按照最新公布数据,华大基因的网上发行中签率为0.0356%,申购倍数为2809.03倍)image.png

三、数据,或许才是华大基因未来最大的价值

2012年,自成立以来从未接受风投投资的华大基因,向各知名PE伸出了橄榄枝,为的是筹资收购纳斯达克上市公司CompleteGenomics(CG),并准备后续的运营费用。2012年12月,华大宣布旗下子公司华大科技出让42%股份,融资13.98亿元人民币。其中,光大控股4亿元,云锋基金2.3亿元,红杉资本2亿元。

直到融资结束,华大基因都没有提供一份(完整的)商业计划书。但那一年,20家机构集中扎堆投资华大基因,而且创造了同时投资但同股不同价的奇迹,大家似乎都要急于证明成功的天使都是源于投资了握住上帝之手的公司。

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2013年3月18日华大基因以1.17亿美元收购Complete Genomics(CG),值得一提的是此前销售过100多台测序仪给华大的Illumina,担心华大收购CG后威胁自己的地位,试图阻击这宗收购。一方面,它曾出价3.30美元表示想收购CG,又中途撤回材料;另一方面,它在各种场合声称华大相当于从美国拿走“可口可乐秘方”

CG和华大一样,都曾表示计划开展百万人基因组测序,这个行业的基础数据构建注定是一个苦逼活,没有数百万份的基因样本,基因检测就没有任何应用价值。但一但有人可以建立起足够样本的数据库,那么基于数据库上的运用将产生无穷的回报。且如果结合方兴未艾的人工智能技术,必将前途无量。基于此,华大基因还负责组建我国第一个国家级综合基因库——国家基因库。截至2015年12月,国家基因库拥有了40多个数据库,占全球已完成大型基因组数量的80%以上。

举个例子,无创产前基因检测,这项检测2010年启动临床试验,2011年大规模推广。目前,全球的无创产前基因检测样本数在400万左右,其中200万在中国,而这200万中的100万以上在华大基因。也就是说,华大的无创产前基因检测已占了全球样本数的四分之一

当然,硬币总是有两面,对于人类而言,泄露自己的DNA密码后果会远比泄露银行卡密码严重,而好处则显而易见,吉丽娜·朱莉采用基因测序抵御癌症的侵袭,朱莉还为此预防性地切除自己的乳腺;而美国海军特种部队在巴基斯坦首都伊斯兰堡击毙了拉登,靠得也是基因测序技术才确定其身份。

百万人基因组测序的前提之一是测序成本急剧下降。因此,华大将收购CG视为一个里程碑式事件。选择留任的Reid博士表示:“我希望在2020年之前,每个人在常规医疗程序中,都可以根据自己特有的基因构成接受咨询和诊治。”

2015年,华大相继推出具有完全自主知识产权、具有国际先进水平的高通量测序系统“超级测序仪”―Revolocity™及桌面化测序系统BGISEQ-500。正是2013年收购的CG提供了主要技术支持。

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Revolocity™的诞生使得整个基因检测的成本和时间都大大减小,此系统每年能完成10,000个全基因组测序,并计划通过未来的升级将产量提高两倍。这个应用将以50倍的平均覆盖度覆盖96%的人类基因组,带来小变异、拷贝数变异和结构变异的高质量数据。

更重要的意义在于,在Revolocity™出来之前,市场上独霸天下的测序仪是Illumina的HiSeq系列产品,包括HiSeq X、HiSeq4000和HiSeq 3000系统。要知道,HiSeq X Ten 测序平台的推出有着划时代的意义,真正实现了“人类基因组测序成本降低至1000美元”的设想。该测序平台测序成本为其他测序平台成本的20%。换句话说,Illunima公司通过推出HiSeq系列产品引领二代测序市场的发展,促使测序成本呈跳水式骤降。

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全基因组测序成本随时间变化图(不包含Illumina的最新平台)

以HiSeq X Ten仪器为例,每年可完成18,000个人类全基因组测序,售价约为1000万美元。而HiSeq X只支持人类全基因组测序,但Revolocity则支持人类基因组和外显子组。

就算华大基因以前仅仅是一个来料加工厂,但现在的华大已经能生产自己的车床,而且大有把前供应商的饭桌掀翻在地之势。

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四、华大的真正基因:一群频频制造巨响的"科学土匪"

华大基因从成立以来,就非议不断,前文提到华大在未经国家授权的情况下就擅自代表国家参与人类基因组计划,虽然成功“绑走”了国家5000万,但后来也经历了六部委的轮番查账,一路走来,伴随着质疑的也少不了精彩,2000年6月26日,随着克林顿与布莱尔共同宣布由美国、英国、德国、日本、法国和中国六国16个中心共同承担的人类基因组”工作框架图”绘制完成。时任国家主席的江泽民接见了华大基因参与人类基因组计划科学家,对其工作给予了肯定。而中国参加人类基因组计划甚至成为了中华世纪坛300米长廊雕刻的7000条历史事件之一。

2001年,杭州华大成立,做的事情是水稻基因组测序。华大创始人之一杨焕明的家乡在浙江,当地政府提供了支持。公司里贴满“精忠报国”的标语,汪建对大家说日本将在“9.18”完成水稻基因组测序,以此激励年轻人加班加点。效果是惊人的,但花费巨大,整个水稻基因组项目据说花费2亿多,华大欠下一屁股债。但汪建认为这一项目意义重大:它由华大独立完成,为华大带来了“国际影响”。 当年10月12日,中科院、国家计委、科技部联合宣布:中国率先在世界上完成了水稻(籼稻)基因组的"工作框架图"和数据库。

2003年,SARS肆掠。华大迅速破译四株 SARS 病毒全基因组序列,并在此基础上研发出检测试剂盒。杨、汪团队获得胡锦涛的接见。该年11月,中编委批准在原中科院遗传所人类基因组中心基础上,成立中科院北京基因组研究所,杨任所长,汪是副所长之一。

华大基因,走的不是科学研究的传统套路,如果按照传统的科研经费分配路径,华大别说5000万,估计当初连一分钱也申请不到。

如果按照“猥琐发育,别浪”的团战路子,华大可能早就发育不良了。

或许,这才是华大基因能够野蛮生长的真正基因:不拘一格,抓住热点,迅速行动,制造声响。似乎,这与汪建的湖南人基因密不可分。

爱国热情是任何人皆有的与生俱来,也是中国主流社会价值观,但唯有华大可以把它转化成伸手向政府“要饭”的底气和工作效率。

但在另一个例子里,华大有着别样方面的变通,上文提过2013年华大基因收购纳斯达克上市公司Complete Genomics(CG),期间一波三折,2012年,华大刚完成融资,硅谷颇有影响的《圣何塞信使报》刊登美中经济暨安全审查委员会两位委员撰写的社评,大意是华大由中国政府拥有和控制,而且可能带来生物武器威胁,呼吁美国外资投资委员会(CFIUS)严格审查此案。一时间,美国社会沸沸扬扬,华大在回应时,则尽量不提中国因素与生物安全,而是宣传华大与盖茨基金会及美国多家儿童医院的合作。

紧抓西方主流社会价值观,必要时也能成为华大基因的救命稻草,或许,这也是另一种方式的守正出奇吧。

经常有人把华大基因与腾讯、华为并称为“深圳三宝”。

先等等,华大最初不是在北京成立的吗?对,但2007年由于在第二代高通量基因测序仪的投资上与中科院的分歧,华大基因脱离体制,南下深圳,开始新一轮创业,当然,随后几年深圳市政府心甘情愿的掏出上亿人民币来迎娶华大——因为华大一口气在《科学》《自然》等国际著名刊物发表数十篇论文,令中国绝大多数高校和科研机构望尘莫及。汪建的初衷是针对那些批评华大学术水准不行的人,华大要“发论文发得你们都不好意思。”后来,这个初衷转变成了与深圳市政府的赌约:“十二五”期间华大要在《科学》、《自然》几本顶尖刊物发50篇论文,结果这个任务在2012年超额完成

更恰当的说法,华大基因里拥有一种土匪般的科学战斗力,虽与科学的本质无关,但以科学的结果呈现。

李云龙不也是这样的吗?

刘慈欣曾说:“任何超凡脱俗的思想,在中国都会怦然落地,因为现实的引力太重了”,但华大基因从诞生的一开始就知道通过放炮仗拿BUFF给自己不断找翅膀。

image.png华大的股权基因(数据来源于华大基因招股书)

结语:

汪建在路演时回答“基因测序市场规模”时表示, 近几年来基因测序市场飞速发展,从2007年的7.94亿美元增长到2015年的59亿美元,预计未来几年依旧会保持快速增长,2020年将达到138亿美元,年复合增长率为18.7%。

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但越有潜力的市场,自然也会吸引越多的竞争者参与其中,但也更容易获取高估值:

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按照汪建给华大基因设定的四部曲:科研服务、科技服务、医学服务、人人服务。“我们现在才走到第二步,第三步正在加速。科技服务能到一百亿,医学服务能到一千亿,人人服务能到一万亿。”

汪建所定义的人人服务,是指基因测序和分析成本大幅度下降,生物大数据足够丰富后,人人都可以在常规诊疗中应用基因信息。随着基因检测技术的突飞猛进,人类基因组测序的成本从本世纪初期的30亿美金,极大幅度的下降为当下的不到一万元人民币,而且时间也由过去的十多年缩短为现在的一天。相对于一生的健康而言,这已经不算一个奢侈的价格。甚至或许有那么一天,你会得到免费的检测机会,因为,未来基因行业的金矿一定不是来自于检测而是来自于数据,获取别人的数据,理应付费。这或许是基因界的互联网思维。image.png

《乔布斯传》有一句名言:“他们特立独行,他们桀骜不驯,他们惹事生非,他们格格不入……你可以认同他们,颂扬他们,反对或诋毁他们,但唯独不能漠视他们……只有那些疯狂到认为自己能改变世界的人……才能真正改变世界。”

汪建也有一句名言:“我没见到过技术上很行、产业做得很好、还能做科学的。只有华大,全世界只有华大。再往前推的话只有贝尔,欧洲只有巴斯德。”image.png

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